目录 一、概述...................................................................................
1 二、基本原则...........................................................................
1 （一）基本考虑.............................................................
1 （二）受试物.................................................................
2 三、载体类纳米药物药代动力学研究.................................... 2 （一）体外试验.............................................................
3 1.1 生物样本中的稳定性..............................................
3 1.2 血浆蛋白吸附..........................................................
3 1.3 蛋白冠研究..............................................................
4 1.4 细胞摄取与转运......................................................
4 （二）体内试验.............................................................
4 2.1 吸收
......................................................................... 5 2.2 分布
......................................................................... 6 2.3 代谢
......................................................................... 6 2.4 排泄
......................................................................... 7 2.5 药物相互作用..........................................................
7 （三）样品分析.............................................................
7 3.1 分析方法..................................................................
7 3.2 样品处理方法..........................................................
8 3.3 分析方法学验证......................................................
9 （四）数据分析及评价.................................................
9 四、药物纳米粒药代动力学研究..........................................
10 五、其他需关注的问题
......................................................... 11 （一）不同给药途径纳米药物的特殊考虑点............ 11 （二）不同申报情况的考虑....................................... 12 六、名词解释.........................................................................
13 七、参考文献.........................................................................
13
一、概述 本指导原则所述纳米药物系指利用纳米制备技术将原料药等制成的具有纳米尺度的颗粒，或以适当载体材料与原料药结合形成的具有纳米尺度的颗粒等，及其最终制成的药物制剂。与普通药物相比，纳米药物具有基于纳米结构的尺度效应，可以实现多种目标。纳米药物通常分为三类：药物纳米粒、载体类纳米药物和其它类纳米药物。纳米药物的范围、特点及分类信息参见《纳米药物质量控制研究技术指导原则（试行）》。 本指导原则适用于载体类纳米药物和药物纳米粒，不适用于其它类纳米药物。 本指导原则的起草基于当前对纳米药物的科学认知，随着纳米药物科学研究的进展和经验积累，相关内容将不断完善和适时更新。 二、基本原则 （一）基本考虑 药物非临床药代动力学研究相关指导原则的一般原则适用于纳米药物。但与普通药物相比，纳米药物因其特殊的纳米尺度效应和纳米结构效应等理化特性，使其具有特殊的生物学特性，从而导致其药代动力学特征与普通药物可能存在较大差异，如组织分布、蓄积和清除等。此外，由于纳米药物理化性质的特殊性及体内可能存在多种形态，对其药代动力学研究方法提出了特殊要求。 因此，本指导原则主要描述了与其它指导原则中非临床药代动力学研究建议不一致的特殊情况。研究者需根据不同纳米药物的特点，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价，为非临床有效性及安全性评价提供参考，以支持开展相应的临床试验。 （二）受试物 应采用工艺相对稳定、能充分代表临床拟用样品的受试物开展非临床药代动力学研究。 受试物在贮存、运输、配制和测定过程中，所包含的纳米粒子的性质有可能发生变化（如聚集、泄漏、结构破坏等），从而导致其动力学行为改变，而不能真实反映纳米药物的药代动力学特征。因此，在上述过程中需确保受试物的相关性质不发生明显改变。 基于纳米药物的特殊性，对受试物的其它要求参见《纳米药物非临床安全性研究技术指导原则（试行）》。 三、载体类纳米药物药代动力学研究 与普通药物相比，载体类纳米药物具有特殊的纳米尺寸、纳米结构和表面性质等，这可能导致药物的理化性质和生物学行为发生变化，如提高药物的体内外稳定性、改善药物的溶解性、改善药物的释放特性、促进药物的跨膜转运、改变药物的药代动力学特征、体内分布以及对组织器官或细胞的选择性等。充分了解载体类纳米药物的体内、体外药代动力学信息对其非临床安全性和有效性评价具有重要的意义。 （一）体外试验 鉴于当前技术手段的局限性，某些体内信息尚无法准确获得，但在体外模拟情况下，可以对某些体内相关行为进行预测性分析。针对载体类纳米药物开展的体外试验包括但不限于以下内容： 1.1 生物样本中的稳定性 在体内试验前，应对载体类纳米药物在合适的动物种属和人的全血或血浆、其它生理体液、生物组织匀浆中的体外稳定性进行研究，观察指标包括载体类纳米药物泄漏或释放情况、载体材料降解、载药纳米粒的分散程度等。 1.2 血浆蛋白吸附 对于具有长循环效应的纳米药物，其体内（尤其是全血或血浆中）的滞留时间是决定纳米药物向单核吞噬细胞系统（Mononuclear Phagocyte System, MPS）以外的靶部位定向分布的关键因素之一，而血浆调理素（如免疫球蛋白、补体蛋白等）的吸附及其介导的吞噬作用则是体内长循环时间的最主要限制因素。因此，对于经注射进入体循环或经其它途径给药但最终进入体循环的纳米药物，应在体外进行血浆蛋白吸附试验，以评价血浆蛋白对纳米药物的调理作用。试验中可选用提纯的蛋白对吸附作用进行定量考察。 1.3 蛋白冠研究 在体内环境中，蛋白可能附着于载体类纳米药物表面形成蛋白冠，蛋白冠的形成可能影响纳米药物的血液循环时间、靶向性、生物分布、免疫反应和毒性等。必要时，可考虑采用动物和人血浆在模拟体内条件下对蛋白冠的组成及其变化进行定性和/或定量分析。 1.4 细胞摄取与转运 细胞对纳米药物的摄取与转运可能与普通药物存在差异。必要时，在充分考虑纳米药物体内处置过程的基础上，选择适当的细胞系进行细胞摄取以及胞内转运过程和转运机制的研究。 （二）体内试验 载体类纳米药物进入体内后，存在载药粒子、游离型药物、载体材料及代谢产物等多种形态成分。“载药粒子游离型药物-载体材料”始终处于一个动态的变化过程中，对其体内相互关系进行全面解析，是载体类纳米药物药代动力学研究的关键。
|
