三、纳米药物的分类 本指导原则将纳米药物分为三类：药物纳米粒、载体类纳米药物和其它类纳米药物。 药物纳米粒通常是采用特定制备方法直接将原料药等加工成纳米尺度的颗粒，然后再制成适用于不同给药途径的不同剂型。其中，常以药物活性物质为原料，通过自上而下、自下而上或其它方法制备相应的药物纳米粒。自上而下法常通过研磨或均质等方法，将难溶性药物的大颗粒分散成小颗粒，一般无需有机溶剂；自下而上法常将难溶性药物溶解于良溶剂后与其不良溶剂混合，并通过适当方法控制析出颗粒的大小和分布。 载体类纳米药物是指以天然或合成的聚合物、脂质材料、蛋白类分子、无机材料（可代谢排出）等作为药物递送的载体材料，基于特定的制备工艺，将原料药包载、分散、非共价或共价结合于纳米载体形成的具有纳米尺度的颗粒。按载体材料的种类和结构等，载体类纳米药物包括但不限于脂质体（Liposomes）、聚合物纳米粒（Polymeric nanoparticles）、聚合物胶束（Polymeric micelles）、纳米乳（Nanoemulsions）、蛋白结合纳米粒（Protein-bound nanoparticles）、无机纳米粒（Inorganic nanoparticles）等。载体类纳米药物可通过高压均质法、薄膜分散法、溶剂注入法、乳化溶剂扩散法、乳化溶剂蒸发法等工艺制备。 其它类纳米药物包括具有纳米药物特征的抗体药物偶联物、大分子修饰的蛋白质药物等。 本指导原则适用于药物纳米粒和载体类纳米药物。药物纳米粒和载体类纳米药物通常在体内外均具有明确的物理界面，其纳米结构可表现出纳米尺度效应，应进行严格的质量控制研究。载体类纳米药物涉及载体材料，其质量控制研究与药物纳米粒有所不同。 四、纳米药物的质量控制研究 （一）纳米药物的基本信息 纳米药物的基本信息包括申请类型、制剂分类、组成、粒径、剂型、给药途径和具体给药方式等。由于纳米药物具有特殊的结构与尺度属性，因此除处方组成和辅料列表之外，还应对纳米药物和纳米载体材料的结构（实心、囊泡、核壳或多层结构等）和形态（球状、棒状、圆盘状等）等进行详实描述；需明确各处方组成成分的主要功能（如增溶剂、载药载体、包衣稳定剂、配体修饰靶向递送剂等）；还建议提供药物与载体的结合方式，以及药物或载体材料在纳米结构中的空间分布等信息。 （二）纳米药物的质量控制指标 在纳米药物的研发过程中，应对纳米药物和纳米材料质量相关的性能指标进行系统评价和考察。相对而言，性能指标可分为纳米相关特性和制剂基本特性两大类。应重点关注与纳米药物生产过程相关的质量指标（如无菌、冻干复溶等）和可能与体内行为相关的质量指标（如粒径、表面电荷、药物释放度等）。根据研究结果选择相应的质量控制指标，酌情列入纳米药物的质量标准中。 纳米特性相关的性能指标包括平均粒径及其分布、纳米粒结构特征、药物/聚合物摩尔比、微观形态、表面性质（电荷、比表面积、包衣及厚度、配体及密度、亲疏水性和软硬度等）、包封率、载药量、纳米粒浓度、纳米粒稳定性、药物从载体的释放，以及聚合物的平均分子量及其分布、临界胶束浓度、临界聚集浓度等。其中纳米粒的稳定性包括药物和载体的化学稳定性，以及纳米药物和载体的物理稳定性等，应关注纳米药物的聚集状态及演变过程。 制剂基本特性相关的质量控制指标包括特性鉴别、含量测定、有关物质、残留溶剂等，以及不同剂型药典要求的质量评价指标，如注射液的 pH 值、黏度、渗透压、细菌内毒素、无菌、不溶性微粒等，口服固体制剂的重量差异、崩解时限、体外溶出度或释放度、微生物限度等。 需要注意的是，不同纳米药物的质量研究重点和内容可能不同，应根据纳米药物的结构、组成、功能、用法和临床用途等，按“具体问题具体分析”的原则，设置具有针对性的、科学合理的评价指标。例如：对于药物纳米粒可研究其结晶性等；对于载体类纳米药物可研究药物存在形式和状态、药物与载体的结合方式等；对临床即配型纳米药物应关注临床配制过程中关键纳米特性的变化等。 基于风险评估的纳米药物质量控制研究需要确定其关键质量属性。纳米药物的关键质量属性（Critical quality attributes，CQAs）及其限度范围的确定应考虑到影响产品性能的所有直接和潜在因素，包括制剂的质量属性、中间体的质量属性、载体材料和/或辅料等的质量属性等。应特别关注这些质量属性在制备、贮存和使用过程中的变化对最终产品性能的影响。应重点考察与纳米特性直接相关的质量属性。 纳米药物的质量控制指标和 CQAs 研究，可用于纳米药物的处方工艺筛选和稳定性考察等，并为后续的非临床研究乃至临床研究提供参考和依据。 （三）纳米药物的质量评价 为了对纳米药物和载体材料进行全面的质量控制研究，必须建立相应的质量控制方法，并进行优化和验证。鉴于纳米药物和载体材料的多样性，对现有方法需进行规范的方法学验证；也可建立更具有针对性的检测方法并进行系统验证；应通过不同方法之间的比较验证等来证明方法选择的合理性。 在选择质量控制方法时，应注意不同方法提供的产品信息不同，应充分考虑不同方法之间的互补性，以实现对纳米药物关键质量属性的全面覆盖和系统研究；同时应关注拟表征的质量属性与拟采用的检测方法之间的契合度，以保证研究方法的适用性。如：（1）采用何种检测方法能更好地表征纳米药物的特性（粒径测定可比较激光衍射、光散射或显微技术等）；（2）检测时样品的处理过程（如稀释、干燥、超声、过滤等）是否会改变纳米药物的性状等；（3）分析仪器或材料是否会与纳米药物发生相互作用（如滤膜吸附等）。 在进行相关质量控制研究时，应考虑分析样本的取样是否具有代表性，取样点是否代表各阶段产品的状态（生产中、中间体、成品、储存过程中、临床使用中），取样数量是否符合检验检测要求等。 纳米药物的质量评价包括但不限于以下方面。 3.1 纳米药物的原辅料质量控制 对于纳米药物，其原料药和关键辅料的质量是影响药物质量的重要因素，应考察不同来源原辅料的质量并进行相应的质量控制研究。 药物纳米粒一般由原料药、稳定剂和其他非活性成分组成。除对原料药进行常规质量控制之外，还应关注其粒径、晶型等。同时，鉴于相关辅料可能对药物纳米粒的形成、粒径大小、稳定性、生物利用度、生物相容性等产生重要影响，应对最终制剂中的相关辅料进行质量控制研究。药物纳米粒中其他非活性成分包括冻干保护剂、制备过程中用到的溶剂和试剂等。 载体类纳米药物一般由原料药、载体材料和其他非活性成分组成。载体材料包括天然或合成脂质、聚合物、蛋白类等。载体材料关系到活性成分的包载、保护以及最终产品的体内外性能，应明确载体类材料的规格、纯度、分子量和分子量分布范围等，并通过处方工艺和质量控制研究等证明载体材料选择的合理性。 在纳米药物的开发过程中，辅料的选择和使用应综合考虑其功能性和安全性。在纳米药物中按常规用量和方式使用药用辅料时，按一般药用辅料进行质量控制即可。为了获得特殊功能，有时在纳米药物的开发过程中需要改变常规辅料的性能、使用方式或用量，此时应重点关注这些改变带来的安全性风险。如将现有常规辅料制备成具有纳米结构的辅料，或减小辅料粒径至纳米尺度后，应进行相应的质量控制研究；有时纳米药物开发中需要制备和使用新的纳米材料、载体材料或辅料，此时除按一般药用辅料的要求进行相应的质量控制研究外，在纳米药物的质量控制研究中，应选择其关键质量属性进行研究（见“（二）纳米药物的质量控制指标”），必要时部分质量指标可列入纳米药物的质量标准中。 在改变常规辅料性能或使用新辅料时，需要结合辅料及其组合物的真实暴露水平、暴露时间和给药途径等，开展系统的非临床安全性评价，具体可参考辅料非临床安全性评价相关指导原则。 3.2 纳米药物的粒径大小及分布 纳米药物的粒径大小不仅影响活性成分的载药量和释放行为，也与药代动力学、生物分布和清除途径等密切相关，甚至可能与纳米药物的递送机制相关。纳米药物的粒径分布涉及到纳米药物质量稳定或变化的程度。因此，纳米药物的粒径大小和分布对其质量和药效作用具有重要影响，是纳米药物重要的质量控制指标。准确的粒径及分布的控制对于保证纳米药物的质量稳定性是必需的。对纳米药物的粒径与分布的控制标准，可根据纳米药物的类型、给药途径和临床需求等综合选择制定。 应选择适当的测定方法对纳米药物的粒径及分布进行研究，并进行完整的方法学验证及优化。粒径及分布通常采用动态光散射法（Dynamic light scattering，DLS）进行测定，需要使用有证标准物质（Certified reference material，CRM）进行校验，测定结果为流体动力学粒径（Rh），粒径分布一般采用多分散系数（Polydispersity index，PDI）表示。除此之外，显微成像技术 [如透射电镜（ Transmission electron microscopy，TEM）、扫描电镜（Scanning electron microscopy，SEM）和原子力显微镜（Atomic force microscopy，AFM）]、纳米颗粒跟踪分析系统（Nanoparticle tracking analysis，NTA）、小角 X 射线散射（Small-angle X-ray scattering，SAXS）和小角中子散射（Small-angle neutron scattering，SANS）等也可提供纳米药物粒径大小的信息。对于非单分散供试品，可考虑将粒径测定技术与其它分散或分离技术联用。
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