（二）安全性

相比于常规材料，由于纳米材料被认为可能穿越所有的保护屏障，包括血脑屏障和胎盘屏障等，因此，应用纳米材料的医疗器械可能需要考虑ADME以及全身毒性、中枢神经毒性和免疫毒性等。

同时由于纳米材料的特性，在对应用纳米材料的医疗器械的毒代动力学、毒理学以及生物学反应等方面进行评估和研究时，有些试验（如亚慢性毒性、植入后局部反应等）通过采用浸提液或与临床非一致的接触方式开展时，可能不足以模拟器械在临床上真实的沥滤物特征和生物学反应。应用纳米材料医疗器械浸提液的接触频率和部位与原位持续接触和释放的不同可能引起毒代动力学参数的差异，以及进一步引起毒性的差异，因此，相较于采用浸提液的部分生物学评价试验相比，动物实验可能会更有助于对应用纳米材料的医疗器械进行安全性评价。

当开展毒代动力学和毒理学研究与评价时，使用与临床一致原位暴露方式相对于使用浸提液的方式，有以下几方面的优势：

（1）避免应用纳米材料医疗器械基于GB/T16886.12制备浸提液的局限性。

（2）避免浸提液方式无法完全模拟临床可沥滤物真实的接触情况。

（3）与临床相同的原位暴露方式可以更好地评估局部组织反应。

（4）在同一组动物身上同时评价局部反应、全身毒性和毒代动力学等，可对器械进行整体的安全性评估，也有利于结果的系统性解读。

采用动物实验研究对常规产品的部分安全性指标进行评价的项目，应用纳米材料的医疗器械同样适用。

（三）有效性

纳米技术是正在快速发展的新兴领域，大多数应用纳米材料的医疗器械还没有上市，在进行风险评估时，可能无法与已上市同类产品进行等同性比较。相关产品仅仅依靠常规的实验室研究并不能验证失效风险，也无法为临床试验设计提供足够的资料支持，因此，需要通过适宜的动物模型来评价应用纳米材料的医疗器械在动物体内的性能和产品有效性，如温敏纳米凝胶血管栓塞剂的血管栓塞性能评价，功能化纳米水凝胶肌组织修复材料引导组织重建的有效性评价等。

试验目的有时是不能严格划分界限的，因此一项动物实验可能同时对产品的可行性、安全性和有效性进行评价。

开展动物实验要在有资质的场所进行，并且该单位或机构应建立相应的质量管理体系，并维护体系保持有效运行，按照《医疗器械动物实验研究技术审查指导原则第一部分：决策原则》（2019年第18号）的要求进行。

在通过动物实验方式评价应用纳米材料医疗器械的生物相容性时，应符合GB/T 16886系列标准等生物学评价相关技术文件。

七、体外替代测试/计算机模拟研究

基于实验动物代替、减少和优化（3R）原则，在一些领域正在开发替代的试验方法，如体外替代测试和计算机模拟研究。在评价医疗器械安全性和有效性时，如果方法得到验证，可以考虑使用。另外，在一些器械性能方面研究或验证时，也可考虑使用该方法。

体外替代测试：目前包括皮肤腐蚀试验、皮肤刺激试验、经皮肤吸收试验、眼刺激试验、皮肤致敏试验、光毒性试验、内分泌干扰试验、胚胎毒性试验、血液毒性试验、遗传毒性、热原试验等毒理学测试。这些方法被欧洲药典、人用药品注册技术要求国际协调委员会（ICH）等法规接受。在确认了适用性基础上可以考虑采用体外替代测试方法。

计算机模拟研究：主要包括定量构效关系（QSAR, Quantitative Structure-Activity Relationship）、分类法、交叉参照、毒理学阈值和专家系统等。已经有不少QSAR模型和工具应用到毒理学安全性评估中，例如，OECD QSAR Toolbox、Toxtree、CAESAR、TEST及HESS等，其评价的毒性终点涉及经皮吸收、皮肤刺激、眼刺激、皮肤致敏、急性毒性、重复剂量染毒、生殖发育、遗传和致癌等。

目前，国内外发布的替代方法标准，对于工业化学品的部分毒性评价也能提供基本的测试数据。但在实际应用中仍需要积累数据，进行必要的优化和调整。使用者可以通过增加检测参数、改变暴露方式、修改预测模型和组合等不同方法提高方法的特异性。在选择体外替代测试和计算机模拟研究时，可根据国内法规要求选择相应的替代测试对纳米材料进行毒理学测试，必要时需要对方法进行优化和调整。

需要指出的是：当前科学界也正在开发用于纳米材料有效性评价和筛选的体外替代测试方法和计算机模拟方法，如体外三维组织/器官模型、有限元分析。这些方法对于现有的台架试验和动物实验是有益的补充。但申请人在采用这些方法对纳米材料开展评价时，也应充分考虑方法的局限性和适用性，特别是模型与真实人体健康组织和病变部位的差别对于结果解释造成的可能影响。有关体外替代测试和计算机模拟的具体内容，将在本系列指导原则第五部分：应用纳米材料的医疗器械体外替代测试/计算机模拟指导原则中给出。

八、临床评价

（一）一般考虑

本指导原则仅给出应用纳米材料医疗器械临床评价的概述。有关临床评价的具体内容，将在本系列指导原则第六部分：应用纳米材料的医疗器械临床评价指导原则中给出。

应用纳米材料的医疗器械临床评价应按照《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册管理办法》《医疗器械临床试验质量管理规范》和《医疗器械临床评价技术指导原则》等进行。

（二）临床试验

当前，大部分应用纳米材料的医疗器械未有人体使用史，无法与已上市产品进行同品种比对；另外由于动物与人体的差异，仅仅通过非临床研究，很难评价其安全性和有效性。因此，对于大部分应用纳米材料的医疗器械，需要开展临床试验。但通过对同品种医疗器械临床试验或者临床使用获得的数据进行分析评价，能够证明该医疗器械安全、有效的，可以在申报注册时予以说明，并提交相关证明资料。

需要开展临床试验的应用纳米材料的医疗器械应按照《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册管理办法》《医疗器械临床试验质量管理规范》，以及《医疗器械临床评价指导原则》等要求，合理设计临床试验方案；知情同意书设计要符合要求，重点描述风险、补偿、受益、替代治疗方案，不良事件的处理等。

（三）特殊考虑

除医疗器械临床试验的一般性要求外，在整个临床试验中，还应时刻关注纳米材料的潜在暴露风险，进行代谢学研究，以及医疗器械的性能研究。在长期安全性研究过程中，申请人宜根据医疗器械预期用途，纳米材料与人体可能的接触/暴露途径，以及纳米材料可能的靶器官/组织，设计有针对性的观察指标，全面评价应用纳米材料的医疗器械的安全性和有效性。

九、总结

对于应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价，目前仍有许多问题尚未解决，但已有一些可用的工具、手段和标准，特别是与纳米材料安全性测试相关的工具，本指导原则已包含这些工具，申请人在对应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性进行评价时，应尽可能采用已开发的新工具、手段和标准，并需要注意对应用纳米材料的医疗器械进行安全性和有效性评价时考虑一些特殊因素。

医疗器械中应用的纳米材料的潜在风险主要与游离纳米材料从器械释放的可能性，以及暴露剂量、暴露途径、接触部位和暴露时间相关。潜在释放取决于纳米材料使用方法（在器械中的存在形式），如游离纳米材料、固定在表面的纳米材料，或内嵌在基质中的纳米材料等。除纳米材料释放及其潜在效应之外，可能的使用部位的局部效应也应考虑。同时需要注意的是，即使医疗器械中不含纳米材料，医疗器械的磨损也可能导致纳米尺度颗粒的产生。此外，粒径大于100 nm的颗粒也存在一定的不同于常规材料的特性和安全风险，应用这类材料的医疗器械的安全性评价和风险评估也可参考本指导原则。

器械在真实世界环境中的使用情况可以更好地体现器械的受益风险，所以，在对应用纳米材料的医疗器械做受益风险判定时，申请人和审评机构可以考虑将收集上市后数据作为风险控制措施的有效性方法。尤其当其识别出了新风险、确认特定的风险已被降低、识别出最有可能发生不良事件的患者、或者更具体地区分出不同患者亚组对器械的响应，针对以上情况，及时做出应对措施，以降低其风险。