二十、达雷妥尤单抗 Daratumumab 制剂与规格：注射液：100mg（5ml）/瓶、400mg（20ml）/瓶 适应证：单药治疗复发和难治性多发性骨髓瘤成年患者，患者既往接受过包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的治疗且最后一次治疗时出现疾病进展。 合理用药要点： 1.即刻输注相关反应的处理：达雷妥尤单抗是一种生物制剂，作为一种外源性蛋白与其他靶向性单抗一样，有输注相关反应（IRR）。IRR主要表现为鼻塞、咳嗽、咽喉部刺激感、寒战、恶心和呕吐，严重的IRR表现为支气管痉挛，呼吸困难，喉头水肿，肺水肿和高血压。注射达雷妥尤单抗时应严格遵守规定的输注速率以降低输注相关反应的发生风险。对于任何等级/严重程度的IRR，应立即中断本品输注并对症治疗。达雷妥尤单抗IRR主要发生在首次输注后约为46%，发生IRR的中位时间为1.5小时，由于反应引起的输注中断发生率为35%。输液中断后达雷妥尤单抗可在室温下保存15小时（包括输注时间）。发生1～2级（轻中度）输注相关反应的症状消退后，可以考虑重新开始输注，但是速率不得大于发生IRR时输注速率的一半。如果患者未发生任何进一步的IRR症状，可以继续递增输注速率，增量和间隔视临床情况而定，直至最大速率200ml/小时。发生3级（重度）输注相关反应的症状消退后，可以考虑重新开始输注，但是速率不得大于发生IRR时输注速率的一半。如果患者没有出现其他症状，可以重新开始递增输注速率，增量和间隔视临床情况而定。如果再次发生3级症状，应重复上述步骤。第三次发生≥3级输注相关反应时，应永久终止本品治疗。发生4级（危及生命）IRR，应永久终止本品治疗。每次输注本品前1～3小时给予所有患者以下输注前用药，可以降低IRR风险：（1）糖皮质激素（长效或中效）：静脉输注100mg甲泼尼龙或等效药物。在第二次输注后，可以减少糖皮质激素剂量（口服或静脉内给予甲泼尼龙60mg）。（2）退热剂（口服对乙酰氨基酚650～1000mg）。（3）抗组胺药（口服或静脉内给予苯海拉明25～50mg或等效药物）。 2.迟发性输注相关反应：表现为延迟发热。可在每次输注本品后2天（从输注后次日开始）每天给予口服糖皮质激素（20mg甲泼尼龙或等效剂量的中效/长效糖皮质激素，视当地标准而定）降低迟发性输注相关反应的风险。另外，对于患有慢性阻塞性肺疾病病史的患者，应考虑使用包括短效和长效支气管扩张剂以及吸入性糖皮质激素在内的输注后用药。在前四次输注之后，如果患者没有发生重大IRR，则可以由医师自行决定停用这些吸入性输注后药物。 3.对血型判定的影响以及输血策略：达雷妥尤单抗可以与红细胞膜表面低水平表达的CD38抗原结合，造成交叉配血过程中的间接抗人球蛋白试验假阳性，干扰配血，这种假阳性可能持续到末次输注达雷妥尤单抗后6个月。应在患者开始达雷妥尤单抗治疗前完成血型判定并进行抗体筛查。在计划输血的情况下，应通知输血中心这一间接抗球蛋白试验的干扰因素。应用二硫苏糖醇处理待检患者红细胞是处理方法之一。红细胞基因分型不受达雷妥尤单抗的影响，可以随时进行。 4.达雷妥尤单抗有骨髓抑制，应用后需要注意血常规的监测。 5.达雷妥尤单抗可能会引起带状疱疹感染风险增加，约3%的患者报告了带状疱疹再激活。无论单药使用还是与其他任意方案联用，都推荐使用抗病毒预防性治疗来预防带状疱疹病毒再激活。 6.在伴有肝肾功能损伤患者中不需要调整达雷妥尤单抗剂量。 7.在接受本品治疗的患者中，有乙肝病毒再燃的风险。在使用达雷妥尤单抗治疗前应进行乙肝病毒筛查，乙肝病毒携带者应预防性使用抑制病毒复制的药物及监测病毒载量；在达雷妥尤单抗治疗中，若出现乙肝病毒再激活的患者，应停止使用达雷妥尤单抗及任何联合激素、化疗，并给予适当的治疗。对于乙肝病毒血清学检测结果呈阳性的患者，应在本品治疗期间以及治疗结束后至少6个月内监测乙肝病毒再激活的临床和实验室指征。 8.其他治疗：达雷妥尤单抗联合地塞米松及硼替佐米用于初诊的系统性轻链型淀粉样变中的Ⅲ期临床试验在进行中，中期分析含达雷妥尤单抗组较对照组血液学缓解率明显增加。达雷妥尤单抗联合其他药物在NCCN指南已经获批用于难治复发以及初治多发性骨髓瘤患者治疗，包括达雷妥尤单抗联合来那度胺及地塞米松用于复发患者以及老年初治患者，达雷妥尤单抗联合硼替佐米及地塞米松用于难治复发患者，达雷妥尤单抗联合硼替佐米、美法仑及醋酸泼尼松用于老年初治患者，达雷妥尤单抗联合硼替佐米、沙利度胺及地塞米松用于年轻初治患者。 二十一、芦可替尼 Ruxolitinib 制剂与规格：片剂：5mg 适应证：用于中危或高危的原发性骨髓纤维化（亦称为慢性特发性骨髓纤维化）、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化的成年患者，治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状。 合理用药要点： 1.治疗剂量：按照血小板计数给予起始剂量。（1）血小板计数在（100～200）×109/L，起始剂量为15mg，每天两次。（2）血小板计数＞200×109/L，起始剂量为20mg，每天两次。（3）血小板计数在（50～100）×109/L，起始剂量为5mg，每天两次。 2.本品可能造成血液系统不良反应，包括血小板减少、贫血和中性粒细胞减少。治疗前，必须进行全血细胞计数检查，之后每周监测一次，4周后可每2～4周监测一次，直到达到稳定，然后可以根据临床需要进行监测。当出现血小板减少或贫血时，可减少剂量或暂时停止用药，必要时输注血小板或红细胞。 3.中断或终止本品治疗后，骨髓纤维化的症状可能在大约一周后再次出现。若非必须紧急终止治疗，应可以考虑逐步减少本品的用药剂量。
4.本品与强效CYP3A4抑制剂或CYP2C9和CYP3A4酶双重抑制剂合并使用时，每天总剂量应减少约50%。
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