四、曲美替尼 Trametinib 制剂与规格：片剂：0.5mg、2mg 适应证： 1.曲美替尼联合达拉非尼适用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者。 2.曲美替尼联合达拉非尼适用于BRAF V600突变阳性的Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。 合理用药要点： 1.曲美替尼联合达拉非尼治疗前须经国家药品监督管理局批准的检测方法进行BRAF V600突变检测，确认为BRAF V600突变阳性的患者方可接受本品治疗。本品联合达拉非尼不适用于BRAF野生型黑色素瘤患者。 2.曲美替尼的推荐剂量是2mg每天一次口服，需联合达拉非尼治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性反应。首次剂量减少，每天一次1.5mg；第二次减量，每天一次1mg；如果不能耐受每天一次1mg，永久停药。 3.曲美替尼应在餐前至少1小时前或餐后至少2小时后服用。应在每天相同时间服用曲美替尼。如果错过一剂本品，须最晚在预定的下一次给药之前12小时补上。如果距离下次预定的给药时间短于12小时，则不应该补服。本品联合达拉非尼时，应在每天相同时间服用本品每天一次，与在早晨或晚上给药的达拉非尼一起服用。不应咀嚼或压碎本品。 4.在给予曲美替尼联合应用达拉非尼治疗时，常见不良反应包括：发热、寒战、皮疹、头痛、头晕、关节痛、咳嗽等。如果出现治疗相关的毒性，则两种治疗应同时进行剂量减少、中断或停止。对于主要与曲美替尼相关的不良反应（视网膜静脉阻塞、视网膜色素上皮脱离、间质性肺炎和单纯性静脉血栓栓塞），仅需对曲美替尼进行剂量调整。 5.轻度肝功能损伤患者、轻中度肾功能损伤患者无需进行剂量调整。中重度肝功能损伤患者、重度肾功能损伤患者，应慎用达拉非尼。老年患者（≥65岁）无需调整初始剂量。尚未确定达拉非尼在儿童和青少年（＜18岁）中的安全性和有效性。 6.经水解酶代谢的药物可能影响曲美替尼暴露，药物间相互作用不能排除。曲美替尼应谨慎合用强效P-糖蛋白抑制剂。 ※7.在美国和欧盟，曲美替尼联合达拉非尼分别获批用于BRAF V600E和BRAF V600突变的转移性NSCLC治疗。在美国，曲美替尼联合达拉非尼获批用于BRAF V600E突变的局晚期或转移性甲状腺未分化癌治疗。目前这两个适应证在中国尚未获批，可在与患者充分沟通的情况下使用。在美国，推荐剂量为曲美替尼2mg每天一次。 五、帕博利珠单抗 Pembrolizumab 制剂与规格：注射液：100mg（4ml）/瓶 适应证：适用于不可切除或转移性皮肤型黑色素瘤的治疗。 合理用药要点： 1.对于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者推荐给药方案为200mg，每3周一次或者400mg每6周一次，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。如果患者临床症状稳定，即使有疾病进展的初步证据，但基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药，不建议增加或减少剂量。 2.主要不良反应是疲劳、瘙痒、腹泻和皮疹。接受帕博利珠单抗治疗的患者可发生免疫相关性不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关性不良反应可同时发生在多个器官系统，需要对于疑似病例进行充分的评估以确定病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂时停用帕博利珠单抗，并应用糖皮质激素治疗。当免疫相关性不良反应改善至≤1级时，需至少一个月的时间逐步减少糖皮质激素的用量直至停药。倘若发生糖皮质激素无法控制的免疫相关性不良反应时，可以考虑使用其他全身性免疫抑制剂。如果不良反应保持在≤1级，且糖皮质激素剂量已降至≤10mg泼尼松或等效剂量，可在最后一次使用帕博利珠单抗给药后12周内重新开始帕博利珠单抗治疗。对于任何复发性3级免疫相关性不良反应以及任何4级免疫相关性不良反应，应永久停用帕博利珠单抗。 3.出现轻中度输液反应的患者在密切监测下可继续接受帕博利珠单抗治疗，可考虑用解热镇痛类抗炎药和抗组胺药预防。对于重度的输液反应，必须停止输液并永久停用帕博利珠单抗。 4.孕妇在妊娠期使用可能会对胎儿造成伤害，除非孕妇的临床疾病需要，妊娠期不得用药。建议育龄女性在用药期间采用高效避孕方法，并在最后一次用药后四个月内持续避孕。不能排除本品对新生儿的风险，应权衡哺乳对胎儿的获益以及本品治疗对女性患者的获益来决策。 5.尚未确定18岁以下儿童使用本品的安全性和有效性，在老年人群中不需要进行剂量调整。 6.轻度肝功能损伤患者无需调整剂量，尚未在中重度肝功能损伤患者中进行本品的相关研究。 7.在使用该药前避免使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂。 六、特瑞普利单抗 Toripalimab 制剂与规格：注射液：80mg（2ml）/瓶、240mg（6ml）/瓶 适应证：适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。 合理用药要点： 1.用于治疗晚期黑色素瘤的推荐剂量为3mg/kg，静脉输注每2周一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。已观察到部分接受本品治疗的患者存在肿瘤非典型反应，如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使在影像学上有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。 2.对于晚期黏膜型黑色素瘤，PD-1单抗单药疗效有限，根据CT13研究，建议采用特瑞普利单抗（3mg/kg，静脉输注每两周一次）联合阿昔替尼（5mg/次，每天两次）的治疗。 3.不良反应为贫血、ALT升高、乏力、AST升高、皮疹、发热、血促甲状腺激素升高、白细胞计数减少、咳嗽、瘙痒、甲状腺功能减退症、食欲下降、血糖升高和血胆红素升高。 4.对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关性不良反应是可逆的，且可通过中断特瑞普利单抗并使用糖皮质激素支持治疗。对于大部分3～4级及某些特定的2级免疫相关性不良反应需暂停给药，并给予1～2mg/（kg•d）强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1级。糖皮质激素需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起免疫相关性不良反应的反复。如果不良反应在糖皮质激素治疗后继续恶化或无改善，则应增加糖皮质激素以外的免疫抑制剂治疗。 5.对于4级及某些特定的3级免疫相关性不良反应，及任何复发性3级免疫相关性不良反应，末次给药后12周内2～3级免疫相关性不良反应未改善到0～1级（除外内分泌疾病），以及末次给药12周内糖皮质激素未能降至≤10mg/d强的松等效剂量，应永久停药。 6.禁忌：（1）禁止用于对特瑞普利单抗注射液活性成分或辅料存在超敏反应的患者。（2）不可与其他药品混合或稀释，药瓶中剩余的药物不可重复使用。（3）不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。
7.因可能干扰本品药效学活性，应避免在开始本品治疗前使用全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂。但是如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂。
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