4.稳定性研究 稳定性研究主要包括实时稳定性（有效期）、运输稳定性、开瓶（在机）稳定性及复溶稳定性（如涉及）等研究，申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。对于实时稳定性研究，应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。 5.参考区间确定资料 应提交建立参考区间所采用样本来源及详细的试验资料。研究样本来源应覆盖年龄、性别等因素，尽可能考虑样本来源的多样性、代表性。应明确参考人群的筛选标准（如：未接受过药物治疗，且过去18～24小时内未进行过剧烈运动），研究各组（如性别、年龄等）例数通常应不低于120例。（注：研究例数不低于120例是为了保证能正确估计参考限的90%置信区间。申请人应根据预设的置信区间水平进行样本研究例数的选择并符合统计学要求。） 若引用针对中国人群参考区间研究的相关文献，应明确说明出处，并进行验证。 样本应采用新鲜样本（室温，4小时内）和/或-70℃冷冻血浆，冷冻血浆应在37℃水浴中迅速融化，轻轻混匀立即测定。 6.其他资料 6.1主要原材料研究资料（如需提供） 应提交主要原材料的来源、筛选研究过程、制备过程、质量控制标准及检验资料等。如为申请人自制，应提交详细制备方法及过程，并应保证工艺相对稳定；如为外购，应注意明确原材料的供应商，并应提交供应商提供的原材料质量检定报告。 6.1.1组织凝血活酶 组织凝血活酶的常见生物学来源有重组人组织因子、人胎盘、兔脑、牛脑等。如为外购，应详述其名称、生物学来源、供应商名称、质量标准等。 由于不同组织凝血活酶对凝血因子缺乏的敏感性不同。为了使不同敏感性的组织凝血活酶在检测 PT 中能得到同样的结果，需提供组织凝血活酶ISI（适用于手工法）、组织凝血活酶/仪器特异性ISI。 6.1.2磷脂（部分活化凝血活酶） 磷脂的生物学来源有人、动物、植物以及合成磷脂等。如为外购，应详述其名称、生物学来源、供应商名称、质量标准等。 需要注意的是，某些凝血活酶和部分活化凝血活酶并不一定与某些仪器相匹配。浑浊的或含微粒的凝血活酶和部分活化凝血活酶可能无法运用通过光学系统测定终点的仪器进行检测。 6.1.3激活剂 激活剂主要类型有硅土、硅藻土、二氧化硅微粒、白陶土、鞣花酸等。如为外购，应详述其名称、供应商名称、质量标准等。 不同的激活剂对肝素、狼疮抗凝物及因子Ⅷ、Ⅸ缺乏的敏感性不同，申请人应根据产品预期用途合理选择激活剂进行评估。 6.1.4凝血酶 凝血酶的常见生物学来源有重组人凝血酶、人血浆、牛血浆等。如为外购，应详述其名称、生物学来源、供应商名称、质量标准等。 6.1.5试剂盒校准品、质控品（如有） 应包括原材料选择、制备、赋值过程及试验资料。校准品应溯源至现行的国家或国际标准品。质控品一般包含正常值和异常/病理值两个水平，申请人可视申报产品具体情况合理设置质控品。 如包含PT/INR标定血浆（certified plasmas），建议根据其预期用途（如：用于临床实验室ISI校准、绘制INR校准曲线或INR系统验证等），参照CLSI
H54文件的方法进行原材料的选择、制备、赋值和验证。 6.2主要生产工艺及反应体系的研究资料（如需提供） 6.2.1主要生产工艺介绍，可用流程图方式表示，并简要说明主要生产工艺的确定方法，如各组分制备的工艺、试剂的配方及关键工艺参数的确定等。 6.2.2主要反应体系的研究资料，包括样本采集及处理、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法（如有）、质控方法等。 6.2.3不同适用机型的反应条件如果有差异应分别阐述。 （四）临床评价资料 根据体外诊断试剂临床评价的相关要求，如申请项目已列入《免于临床试验体外诊断试剂目录》，申请人可按照《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》要求进行临床评价。 如申请项目未列入《免于临床试验体外诊断试剂目录》，或申请人无法按要求开展临床评价的，则应按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求开展临床试验。下面仅对临床试验中的特殊问题进行阐述。 1.研究方法 选择境内已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产品作为参比试剂，采用试验用体外诊断试剂（以下称考核试剂）与之进行对比试验研究，证明本品与已上市产品等效。应充分了解参比试剂的技术信息，包括适用仪器方法学（光学法、磁珠法）、临床预期用途、主要性能指标、校准品的溯源情况（如有）、推荐的参考区间等，以便对试验结果进行科学的分析。 1.1 PT试剂尽量选择组织凝血活酶生物学来源一致的，如同为人重组组织因子，或同为兔脑来源等。 1.2 APTT试剂应充分考虑激活剂的类型，如鞣花酸、硅藻土等。 2.研究对象 临床试验应选择产品的预期适用人群作为研究对象，入组人群应能够代表产品适用人群的各种类型（如：术前凝血功能检查、常规凝血功能评估、先天及后天性凝血因子缺乏等），所有样本均应可以溯源。每个项目样本例数应分别满足统计学要求，其中，PT、APTT、TT应包含正常样本及不同病理水平异常样本，FIB样本的选择应尽可能覆盖其分析测量范围并尽量均匀分布。考虑到PT、APTT试剂敏感性的差异，其入组样本应进一步满足如下要求： 2.1 PT/INR PT试剂预期用于口服抗凝剂的监测时，应选择至少40例接受维生素K拮抗剂（如华法林）治疗的患者样本进行评价，其中INR2.0～4.5为30例，INR＜2.0为5例，INR＞4.5为5例，通过与已上市试剂或参考方法相比，位于治疗区间（2.0～4.0）内的85%样本需满足不超过±0.5INR单位的要求。 2.2 APTT 应包括正常样本、接受普通肝素治疗患者样本、含狼疮抗凝物样本以及凝血因子缺乏的样本。 APTT试剂预期用于普通肝素治疗的监测时，应通过至少20例接受普通肝素治疗的患者样本进行评价，样本的选择应能覆盖肝素的治疗范围，并注意避免使用体外模拟添加肝素的样本。 3.样本类型 用于临床试验的样本类型应为枸橼酸钠（3.2%）抗凝血浆样本。所有样本均应采用新鲜样本，并按照说明书样本稳定性要求进行离心和检测。如无法避免使用贮存样本时，注明贮存条件及时间，在数据分析时应考虑其影响。 4.统计学分析 4.1应根据数据分布特点等因素选择适用的回归分析方法，如Deming回归、Passing-Bablok回归分析和最小二乘回归估计等。回归分析应重点观察回归方程（斜率和截距）、相关系数（r）或决定系数（R2）等指标，计算斜率和截距的95%可信区间。亦可同时对相关评价指标进行假设检验。 4.2采用Bland-Altman法，通过计算一致性限度，评价两种测量结果的一致性，一致性限度应在临床认可的界值之内。 5.接受境外临床试验数据要求 如进口产品提交境外临床试验资料作为临床评价资料时，其境外临床试验资料需满足《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求。
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