（二）药物体外释放 药物体外释放是在适宜的条件下，对药械组合医疗器械进行的药物体外释放速率及释放量的试验。其目的是考察药械组合医疗器械中药物在体外的释放情况及其规律，对生产工艺和产品质量进行控制，同时也可为动物试验和临床评价提供参考。 合理的药物体外释放行为是药械组合医疗器械质量控制的重要指标，对于保证产品临床使用的安全性和有效性具有重要意义。体外释放试验宜论证与体内释放试验的关联性，考虑产品临床使用情况，也可根据试验需求，进行加速释放试验。 一般情况下，药物体外释放试验通过测定药械组合医疗器械在各时间点药物的释放率，来表征药物的体外释放行为。释放率可通过释放到介质中药物的含量和/或释放试验后产品上剩余药物含量计算而得。 在药物体外释放试验中，应至少考虑以下因素： 1.试验样品 选择终产品进行试验，宜尽可能选取所有含药部位，如截取含药组件的部分进行浸提应论述其合理性。可适当增加测试样品数量以降低样品差异性引起的数据偏差。 2.释放温度 根据产品的预期使用部位，参考各国药典中相应内容，选择合适的温度。如无特殊要求，通常选择 37 ℃ ±1 ℃模拟人体正常体温，32
℃±1 ℃模拟表皮温度。 3.释放介质 根据药械组合医疗器械预期使用部位的生理环境以及药物理化性质等因素确定释放介质，如生理盐水、磷酸盐缓冲液，或添加表面活性剂、有机溶剂、防腐剂、含相关生物酶的释放介质、血清等。 4.时间点设置 时间点的设置需充分考虑产品中药物在临床的释放情况。对于需要在体内快速释放的药物（如带药球囊扩张导管等）可设置一个时间点考察体外释放情况。对于需要缓释的器械（如带药物涂层的支架等），建议至少涵盖药物释放的初始阶段、中间阶段和最后阶段。初始阶段为药物释放的活跃期，用于考察是否存在突释效应；中间阶段用于确定释药特性；最后阶段表现药物释放的稳定期（又称平台期），用于考察药物释放是否完全，如冠状动脉药物洗脱支架一般要求至少释放80 %标称药物含量时达到平台期。如果体外释放预期为非全部释放，释放时间宜考虑能覆盖药物洗脱量达到稳定的时间点。 药物体外释放试验中，药物的测定方法一般与定量方法一致，也可采用其他经验证的方法。如果药物为避光药物，应关注药物的避光要求。 （三）方法学验证 方法学验证的目的是证明建立的方法适合于相应检测的要求，根据研究目的，可能需要的验证指标有专属性、准确度、精密度、检测限、定量限、线性、范围、耐用性等。对于含有生物活性物质的生物学测定方法验证需参照相关指导原则开展方法学验证。 需要说明的是，在方法开发和验证过程中，需要考虑基质效应的影响。基质效应指的是在对分析物的浓度或质量测定过程中，来自样品中一种或几种其他化合物的综合影响。需验证在采用开发的方法对药物进行测定时，不会因其他成分的存在而对拟研究药物造成干扰。 1.专属性 专属性系指在其他成分（如杂质、降解产物、基质等）可能存在下，采用的分析方法能正确鉴定、检测出被测物的能力。宜采用适宜的方法对专属性进行验证，并排除其他成分的影响，如色谱方法中，应附典型图谱，标明被测物的位置，且分离度符合相应要求。 药物定性、定量、体外释放研究的测定方法，均应考察其专属性。如专属性不强，应采用一种或多种不同原理的方法予以补充。 2.准确度 准确度系指用所建立方法测定的结果与真实值或参比值接近的程度，通常用回收率来评价。准确度应在规定的线性范围内试验。 用于回收率试验的样品宜采用不含待测成分的空白样品，可以采用加标回收率试验。根据分析目的和样品的浓度范围，在以下两种方法中任选其一：（1）在规定范围内，取同一浓度（相当于100 %浓度水平）的供试品，用至少6份样品的测定结果进行评价；（2）设计3种不同的浓度，覆盖线性范围的高、中、低浓度并考虑样品的浓度范围，每种浓度分别制备至少3份供试品溶液进行测定，计算回收率。 不同分析水平的可接受回收率也不同。样品中待测成分含量和回收率限度关系可参考表1。在基质复杂、组分含量较低及多成分等分析中，回收率限度可适当放宽。 表1 药械组合医疗器械中药物含量和回收率限度
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