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指导原则（2017年修订版）的通告（2017年第75号） 为贯彻实施《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第650号）和《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号），加强医疗器械注册管理工作监督指导工作，进一步明确无源植入性医疗器械产品注册申报资料的技术要求，指导注册申请人编制无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料，国家食品药品监督管理总局组织制订了《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则（2017年修订版）》（见附件），现予发布。 特此通告。 附件：无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则（2017年修订版） 食品药品监管总局 2017年5月12日 无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则（2017年修订版） 一、前言 医疗器械货架有效期是指保证医疗器械终产品正常发挥预期功能的期限，一旦超过医疗器械的货架有效期，就意味着该器械可能不再满足已知的性能指标，发挥预期功能，在使用中具有潜在的风险。为进一步明确无源植入性医疗器械产品注册申报资料的技术要求，指导注册申请人编制无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料，特制定本指导原则。无源非植入性医疗器械有关货架有效期注册申报可根据实际情况参照执行。 本指导原则系对无源植入性医疗器械货架有效期的一般性要求，未涉及其他技术要求。对于产品其他技术要求有关注册申报资料的准备，注册申请人还需参考相关的法规和指导性文件。如有其他法规和指导性文件涉及某类医疗器械货架有效期的具体规定，建议注册申请人结合本指导原则一并使用。 本指导原则系对注册申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。注册申请人应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。 本指导原则是国家食品药品监督管理局2011年发布的《无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指导原则》的修订版。本次修订主要涉及以下内容：（一）将原《指导原则》中的“货架寿命”改为“货架有效期”；（二）调整了部分文字表述；（三）修改了植入性医疗器械的定义，保持与《医疗器械分类规则》（国家食品药品监督管理总局令第15号）一致。 本指导原则主要适用于无源植入性医疗器械货架有效期的研究及相关注册申报资料的准备。 影响医疗器械货架有效期的因素主要包括外部因素和内部因素。此处列举了部分与无源植入性医疗器械密切相关的影响因素，但不仅限于以下内容： 外部因素主要包括： 1. 储存条件，例如温度、湿度、光照、通风情况、气压、污染等； 2. 运输条件，例如运输过程中的震动、冲撞； 3. 生产方式，采用不同方式生产的同一医疗器械产品可能具有不同的货架有效期； 4. 生产环境，如无菌医疗器械生产场所的洁净度、温度和湿度、微生物及悬浮粒子负荷等； 5. 包装，例如在不同尺寸容器中包装的产品可能具有不同的货架有效期； 6. 原辅材料来源改变的影响，如采购单位、采购批号改变； 7. 其他影响因素，如生产设备改变的影响及设备所用清洗剂、模具成型后不清洗的脱模剂的影响。 内部因素主要包括： 1. 医疗器械中各原材料/组件的自身性能，各原材料/组件随时间的推移而发生退化，导致其化学性能、物理性能或预期功能的改变，进而影响医疗器械整体性能。如某些高分子材料和组合产品中的药物、生物活性因子等。 2. 医疗器械中各原材料/组件之间可能发生的相互作用。 3. 医疗器械中各原材料/组件与包装材料（包括保存介质，如角膜接触镜的保存液等）之间可能发生的相互作用。 4. 生产工艺对医疗器械中各原材料/组件、包装材料造成的影响，如生产过程中采用的灭菌工艺等。 5. 医疗器械中含有的放射性物质和其放射衰变后的副产物对医疗器械中原材料/组件、包装材料的影响。 6. 无菌包装产品中微生物屏障的保持能力。 内部因素和外部因素均可不同程度地影响医疗器械产品的技术性能指标，当超出允差后便可造成器械失效。由于影响因素很多，注册申请人不可能将全部影响医疗器械货架有效期的因素进行规避，但应尽可能将各因素进行有效控制，使其对医疗器械技术性能指标造成的影响降至最低。 需要强调的是，并不是所有的医疗器械均需要有一个确定的货架有效期。当某一医疗器械的原材料性能和包装材料性能随时间推移而不会发生显著性改变时，则可能没有必要确定一个严格的货架有效期，而当某一医疗器械的稳定性较差或临床使用风险过高时，其货架有效期则需要进行严格的验证。对于以无菌状态供应的无源植入性医疗器械，注册申请人应指定一个经过验证的确定的货架有效期。 医疗器械货架有效期的验证贯穿该器械研发的整个过程，注册申请人应在医疗器械研发的最初阶段考虑其货架有效期，并在产品的验证和改进过程中不断进行确认。 首先，注册申请人要为医疗器械设定保证运输、储存和预期功效的货架有效期。 其次，注册申请人需对用于生产和包装医疗器械的材料、组件和相关生产工艺，以及涉及到的参考资料进行全面评估。如必要，还需进行实验室验证和调整生产工艺。 注册申请人根据评估结果设计医疗器械的货架有效期验证方案，并依据方案所获得的验证结果确定该医疗器械的货架有效期。如验证结果不能被注册申请人所接受，则需对其进行改进，并于改进后重新进行验证。 最后，注册申请人需要制定严格的质量体系文件以确保产品在货架有效期内进行储存、运输和销售。 注册申请人应认真保存医疗器械货架有效期验证过程中涉及的各种文件和试验数据，以便在申请注册时和对货架有效期进行重新评价时提供详细的支持性资料。 1. 验证试验类型 医疗器械货架有效期的验证试验类型通常可分为加速稳定性试验和实时稳定性试验两类。 （1）加速稳定性试验 加速稳定性试验是指将某一产品放置在外部应力状态下，通过考察应力状态下的材料退化情况，利用已知的加速因子与退化速率关系，推断产品在正常储存条件下的材料退化情况的试验。 加速稳定性试验设计是建立在假设材料变质所涉及的化学反应遵循阿列纽斯（Arrhenius）反应速率函数基础上的。该函数以碰撞理论为基础，确认化学反应产生变化的反应速率的增加或降低按照以下公式进行：
r：反应进行的速率；A：材料的常数（频率因子）； 大量化学反应的研究结果表明温度升高或降低
AAT：加速老化时间；RT：实时老化时间；Q10：温度升高或降低 上述公式反映了加速稳定性试验中加速老化时间与对应的货架有效期的关系。其中，Q10一般设定为2。当注册申请人对医疗器械和包装的材料的评估资料不齐备时，Q10可保守设定为1.8。如注册申请人在加速稳定性试验中设定的Q10大于2，则应同时提供详细的相关研究资料。 此外，设定较高的加速老化温度可减少加速稳定性试验的时间。但是，由于较高的温度可能导致医疗器械原材料/组件和包装材料的性质发生改变或引发多级或多种化学反应，造成试验结果的偏差。因此，加速老化温度一般不应超过 需要说明的是，当医疗器械的原材料/组件在高温状态下易发生退化和损坏时，则不应采用加速稳定性试验验证其货架有效期。 |
