（二）前瞻性临床研究设计 如果基于既往人用经验的研究结果不足以支持中药新药上市，则需要进一步开展前瞻性临床研究，以形成充分的临床证据支持申请上市。对此，前期的研究结果可以为后续的研究设计提供依据（见前述第五部分“基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发策略”）。 后续开展的临床研究原则上应当为干预性前瞻性研究，如随机对照临床试验、实用临床试验，或特殊情形的单臂试验。 关于随机对照临床试验，可参照国际和国内相关指导原则。 关于实用临床试验，其与随机对照临床试验主要不同之处在于接近真实医疗实践的程度。在设计上，实用临床试验应当尽可能地接近真实医疗实践，采用较宽泛的入排标准以使研究人群更具代表性；其干预可以是标准的，也可以是根据诊疗常规实施的；一般应当选择阳性对照或标准治疗对照，不鼓励采用安慰剂对照；尽可能采用随机设计，若实施困难也可以采用非随机设计；尽可能采用盲法，但也接受基于实操因素考虑采用的开放设计。另外，实用临床试验的效应评价通常不局限于临床有效性（efficacy），而更注重能够体现中药治疗特色的整体效果（effectiveness），例如生存质量的改善等；其主分析应当尽可能地控制潜在混杂因素的影响，特别是非随机设计；还需充分考虑各种偏倚的影响和控制等。 关于单臂试验，多用于罕见病和危重疾病，应当重点考虑试验组与外部对照的可比性，以及偏倚（如选择偏倚、幸存者偏倚等）的控制。外部对照可以是历史对照，也可以是平行对照，鼓励采用平行外部对照。如果采用目标值对照，目标值的确定应当有充分依据。 八、基于人用经验的临床研究评价 （一）有效性评价 中药的有效性评价应当能反映其临床应用的特点，体现中药疗效的特色。鼓励针对中药治疗的优势病种和临床定位，研发和制定可以反映中药临床疗效的、具有临床价值的疗效评价指标、评价工具和评价方法。若采用新工具、新方法评价疗效，应当提供其合理性、科学性依据，并说明其所反映的临床意义和临床获益。 1.人用经验信息的充分性与临床数据的适用性 人用经验信息应当至少包含处方的来源和演变（如果有）、所依据的中医药理论、临床定位、剂型和制备工艺及其变更（如果有）、以及临床数据。如果有与其相关的其他临床和/或非临床数据，也尽可能提供，如外部对照数据，基础研究数据等。 临床数据的适用性评估应当满足相关性和可靠性要求，确保数据可追溯（参见《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》）。 2.临床研究方案合理性、完整性与执行的一致性 临床研究方案应当科学合理，内容完整，具有可操作性，且需要在研究开始前拟定。临床研究方案除了要考虑一般设计原则，还应当详尽阐述偏倚的控制方法和措施、数据治理计划及统计分析计划。如果数据治理计划和统计分析计划不便在方案中详细展开，可作为方案的附件呈现，但必须与方案同步。为保证研究的透明性，研究方案应当事先在临床研究注册平台进行登记，如方案出现重大调整，也应当在注册系统上及时更新。 在研究的实施过程中，应当与方案保持一致。如果执行过程需要调整数据治理计划而使目标分析人群的性质或数量有较大变动，或需要调整主要分析计划，均属于方案重大调整，需要重新经过伦理审查，并与监管部门沟通达成一致。这些也是保证研究透明性的必要措施。 3.研究报告的整体性、正确性与充分性 研究报告应当具有整体性、正确性与充分性。除主报告之外，鼓励提供其他相关的独立研究报告。研究报告应当体现评价研究设计、研究的质量控制是否严格、研究过程（包括数据获取和数据治理过程、数据治理计划和统计分析计划的变更）是否透明、不同假设下的分析结果是否稳健，数据分析方法以及分析结果的解释是否恰当等。 （二）安全性评价 安全性评价所涉及的人用经验信息的充分性和数据适用性，以及研究方案的合理性与执行的一致性，与有效性评价类似。应当详尽报告中药复方制剂临床使用中出现的不良反应和严重不良事件，并进行相关分析。 对风险信号的识别，应当关注处方中是否含毒性或已知毒性成份的药味，或根据中医药理论提示可能存在协同增加毒性的配伍。若非临床研究中出现了相关的毒性反应，应当根据毒性反应的特点（包括靶器官、出现时间、剂量相关性、是否可逆、是否存在种属差异等），以及人体是否存在敏感的监测指标等，结合人用经验中的安全性情况，对适用人群承受该风险的能力进行评估，为制订相关风险控制措施提供依据，以充分保障受试者/患者的安全。 （三）获益-风险评估 综合评估临床研究的结果是否能够回答该产品作为药品上市的科学问题，包括但不限于：①明确的功能主治范围及符合功能主治特点的适用人群特征，如年龄、疾病严重程度、证候特点、存在使用风险的亚组人群等；②明确的、符合临床实际的用药方法，包括剂量、疗程等；③明确的临床应用优势；④能够为患者带来明确的临床获益，且获益大于风险。 九、与监管机构的沟通 为保证研究结论的可靠性，周密严谨的研究设计、项目实施过程中良好的质量控制（特别是数据质量控制）、正确的统计分析和合理的结果解释是非常必要的。鼓励申请人在研发的关键时点与监管机构沟通交流，详细内容可参照《基于“三结合”注册审评证据体系下的沟通交流指导原则》。
|
