（五）系统抗肿瘤治疗。 系统治疗或称之为全身性治疗，主要指抗肿瘤治疗，包括分子靶向药物治疗、免疫治疗、化学治疗和中医中药治疗等；另外还包括了针对肝癌基础疾病的治疗，如抗病毒治疗、保肝利胆和支持对症治疗等。 由于肝癌起病隐匿，首次诊断时只有不到 30%的肝癌患者适合接受根治性治疗，系统抗肿瘤治疗在中晚期肝癌的治疗过程中发挥重要的作用。系统抗肿瘤治疗可以控制疾病的进展，延长患者的生存时间。系统抗肿瘤治疗的适应证主要为：①CNLC Ⅲa、Ⅲb 期肝癌患者；②不适合手术切除或 TACE治疗的 CNLC Ⅱb 期肝癌患者；③TACE 治疗抵抗或 TACE 治疗失败的肝癌患者。 1.一线抗肿瘤治疗。 （1）阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗。 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗被批准用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝癌患者（证据等级 1，推荐A）。IMbrave150 全球多中心Ⅲ期研究结果显示[243,244]，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组的中位生存时间和无进展生存期（Progression free survival，PFS）较索拉非尼组均有明显延长，死亡风险降低 34%，疾病进展风险降低 35%。对于中国亚群人群，联合治疗组患者也有明显的临床获益，与索拉非尼相比死亡风险降低 47%，疾病进展风险降低 40%。并且联合治疗延迟了患者报告的中位生活质量恶化时间。常见的不良反应有高血压、蛋白尿、肝功能异常、甲状腺功能减退、腹泻以及食欲下降等。 （2）信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物。 信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物已在我国被批准用于既往未接受过系统抗肿瘤治疗的不可切除或转移性肝癌的一线治疗（证据等级 1，推荐 A）。ORIENT32 全国多中心Ⅲ期研究结果显示[245]，信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物疗效显著优于索拉非尼组，与索拉非尼组相比，联合治疗组死亡风险下降 43%，疾病进展风险下降 44%。联合方案安全性较好，联合治疗组最常见的不良反应为蛋白尿、血小板减少、谷草转氨酶升高、高血压和甲状腺功能减退等。 （3）多纳非尼。 多纳非尼在我国已被批准用于既往未接受过全身系统性抗肿瘤治疗的不可切除肝癌患者（证据等级 1，推荐 A）。与索拉非尼相比，多纳非尼能够明显延长晚期肝癌的中位生存时间，死亡风险下降 17%；多纳非尼和索拉非尼两组的中位 PFS 相似，但多纳非尼组具有良好的安全性和耐受性[246]。最常发生的不良反应为手足皮肤反应、谷草转氨酶升高、总胆红素升高、血小板降低和腹泻等。 （4）仑伐替尼。 仑伐替尼适用于不可切除的肝功能 Child-Pugh A 级的晚期肝癌患者（证据等级 1，推荐 A）。REFLECT 全球多中心临床Ⅲ期对照研究显示[247]，其中位生存时间非劣于索拉非尼，研究达到非劣效终点 [风险比（hazard ratio，HR）为0.92，95%置信区间（confidence interval，CI）为
0.79～1.06]。仑伐替尼组中位 PFS 显著优于索拉非尼组，疾病进展风险下降 34%。常见不良反应为高血压、蛋白尿、腹泻、食欲下降、疲劳以及手足综合征等。 （5）索拉非尼。 索拉非尼是最早用于肝癌系统抗肿瘤治疗的分子靶向药物。多项临床研究表明，索拉非尼对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌患者都具有一定的生存获益[248,249]（证据等级 1，推荐 A）。索拉非尼可以用于肝功能 Child-Pugh A级或 B 级的患者，但是相对于肝功能 Child-Pugh B 级，Child-Pugh
A 级的患者生存获益比较明显[250]。治疗过程中应定期评估疗效和监测毒性。常见的不良反应为腹泻、手足综合征、皮疹、高血压、纳差以及乏力等，一般发生在治疗开始后的 2~6 周内。治疗过程中需要密切监测血压，定期检查肝肾功能、HBV-DNA、血常规、凝血功能以及尿蛋白等。在治疗过程中，还需要注意心肌缺血风险，特别高龄患者应给予必要的监测和相关检查。 （6）系统化疗。 FOLFOX4 方案在我国被批准用于一线治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌[251,252]（证据等级 1，推荐 A）。另外，三氧化二砷对中晚期肝癌具有一定的姑息治疗作用[253]（证据等级 3，推荐 C），在临床应用时应注意监测和防治肝肾毒性。 （7）其他一线治疗进展。 免疫检查点抑制剂治疗广泛应用于各种实体瘤的治疗，单一的免疫检查点抑制剂有效率较低。目前多项临床研究证实 ， 抗血管生成治疗可以改善肿瘤的微环境，增强PD-1/PD-L1 抑制剂抗肿瘤的敏感性，抗血管生成联合免疫治疗可以取得协同抗肿瘤效果。免疫检查点抑制剂联合大分子抗血管生成药物（贝伐珠单抗或生物类似物）一线治疗晚期肝癌，已经有两项Ⅲ期研究（IMbrave150，0RIENT32）取得成功；联合小分子抗血管生成药物有多项临床研究正在开展之中。这些研究包括且不限于：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼Ⅲ期临床研究（SHR-1210-Ⅲ-310），仑伐替尼联合帕博利珠单抗Ⅲ期临床研究（LEAP 002），仑伐替尼联合纳武利尤单抗Ⅰb 期临床研究（Study 117）, CS1003（PD-1 单抗）联合仑伐替尼Ⅲ期临床研究（CS1003-305），特瑞普利单抗联合仑伐替尼Ⅲ期临床研究等。除此之外，免疫检查点抑制剂与其他药物联合的临床研究也在开展中，如卡瑞利珠单抗联合奥沙利铂为主的系统化疗的Ⅲ期临床研究，度伐利尤单抗联合曲美木单抗Ⅲ期临床研究（HIMALAYA），信迪利单抗联合 IBI310 (抗 CTLA-4 单抗) Ⅲ期临床研究等。 2.二线抗肿瘤治疗。 （1）瑞戈非尼。 瑞戈非尼被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的肝癌患者（证据等级 1，推荐 A）。国际多中心Ⅲ期 RESORCE 研究评估了瑞戈非尼用于索拉非尼治疗后出现进展的肝癌患者的疗效和安全性。其结果显示[254]，与安慰剂对照组相比，瑞戈非尼组患者死亡风险显著降低 37%，疾病进展风险下降54%。常见不良反应为高血压、手足皮肤反应、乏力及腹泻等。其不良反应与索拉非尼类似，因此，不适合用于那些对索拉非尼不能耐受的患者。 （2）阿帕替尼。
甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发的小分子靶向新药，已被批准单药用于既往接受过至少一线系统性抗肿瘤治疗后失败或不可耐受的晚期肝癌患者(证据等级 1，推荐 A)。阿帕替尼二线治疗中国晚期肝癌的Ⅲ期临床研究结果表明[255], 与安慰剂相比，阿帕替尼显著延长二线或以上晚期肝癌患者的中位生存时间，死亡风险降低 21.5%, 疾病进展风险下降52.9%。常见不良反应是高血压、蛋白尿、白细胞减少症以及血小板减少症等。在使用过程中，应密切随访患者的不良反应，需要根据患者的耐受性给予必要的剂量调整。 （3）卡瑞利珠单抗。
卡瑞利珠单抗已被批准用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝癌患者的治疗（证据等级 3，推荐 B）。卡瑞利珠单抗在既往系统抗肿瘤治疗过的中国肝癌的Ⅱ期临床研究结果显示[256]，ORR 为 14.7%，6 个月生存率为 74.4%，12 个月生存率为 55.9%。常见的不良反应是反应性毛细血管增生症、谷丙转氨酶/谷草转氨酶升高、甲状腺功能减退和乏力等。多项临床研究表明[257,258]，卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合应用后，反应性毛细血管增生症的发生率明显下降。
|
