附录 8 正在进行与免疫检查点抑制剂有关的研究（部分）
纳武利尤单抗：Ⅰ、Ⅱ期研究 Checkmate 040 表明，纳武利尤单抗用于既往使用索拉非尼的肝癌患者，mOS 达到 15.6 个月，其中亚洲患者的中位 OS 为 14.9 个月；无论 PD-L1 表达阳性或阴性，均可以获得临床缓解[319]。因此，美国 FDA 有条件批准了纳武利尤单抗二线治疗肝癌。推荐剂量为一次3mg/kg 或 240mg、每 2 周 1 次；或者 1 次 480mg、每 4 周 1次。但是，Ⅲ期研究 Checkmate 459，即比较纳武利尤单抗对比索拉非尼一线治疗肝癌，2020 年 1 月公布的结果纳武利尤单抗中位 OS 和 PFS 均有延长趋势，但并没有达到预设的终点。纳武利尤单抗中位 OS 16.4 个月，索拉非尼 14.7 个月（HR 0.85，95% CI 0.72～1.00，P=0.0522） [320]。2021年
4 月 FDA 撤回纳武利尤单抗二线治疗肝癌适应证。 帕博利珠单抗：Ⅱ期研究 Keynote224 表明，帕博利珠单抗用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼治疗、肝功能 Child-Pugh A 级肝癌患者，客观缓解率 17%、疾病稳定率 44%、中位 PFS 为 4.9 个月、中位 OS 为 12.9 个月[260]。因此，美国 FDA 有条件批准了帕博利珠单抗二线治疗肝癌。用法为 1 次 200 mg、每 3 周 1 次。但是，2019 年 2 月Ⅲ期研究 Keynote240 结果揭晓，帕博利珠单抗联合最佳支持治疗对比安慰剂联合最佳支持治疗二线治疗肝癌，OS 和 PFS 均有所延长，但未达到预设的终点[321]。2021 年 9 月，针对接受过系统抗肿瘤治疗、采用帕博利珠单抗二线治疗亚太区肝癌患者的的临床研究 Keynote394 宣布获得阳性结果，其主要终点 OS 和次要终点 PFS、ORR 均达到阳性[322]，具体数据将在后续学术会议予以公布。 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼：全国多中心的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期肝细胞癌(RESCUE)的Ⅱ期临床研究结果显示[257,323]，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于肝细胞癌一线治疗组的 ORR 为 34.3%，mPFS 为 5.7 个月，中位 OS 为 20.1个月；二线治疗组的 ORR 为 22.5%，中位 PFS 为 5.5 个月，中位 OS 为 21.8 个月（证据等级 3，推荐 B）。用法为阿帕替尼 250mg 每天 1 次，卡瑞利珠单抗 200mg （体重≥50kg）或3mg/kg（体重<50kg），每 2 周 1 次。 仑伐替尼联合帕博利珠单抗：仑伐替尼联合帕博利珠单抗一线治疗不可切除肝癌患者的Ⅰb 期研究，旨在评估联合治疗的有效性和安全性[324,325]。共纳入了 104 例患者，研究结果显示根据 mRECIST 标准 ORR 为 46.0%，mPFS 为 9.3 个月，根据RECIST v1.1 标准 ORR 为 36.0%，mPFS 为 8.6 个月。mOS 为22 个月（证据等级 3，推荐 B）。同时毒性是可控的，没有意外的安全信号，最常见的 3 级治疗相关的不良事件是高血压(17%)。推荐用法为仑伐替尼 12 mg(体重≥60 kg)或 8 mg(体重<60 kg)，每日一次；帕博利珠单抗 200 mg，每 3 周 1 次。仑伐替尼联合帕博利珠单抗的Ⅲ期临床试验（LEAP-002)正在进行中。 卡瑞利珠单抗联合 FOLFOX4 全身化疗：卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4 方案或 GEMOX 方案一线治疗晚期肝癌患者的Ⅱ期临床研究结果显示[326]，在肝癌队列 34 例可评估的患者中，ORR为 26.5%，DCR 为 79.4%，mPFS 为 5.5 个月，mDOR 未达到。最常见的不良反应为中性粒细胞、白细胞和血小板减少，多为 1~2 级，耐受性良好且安全可控（证据等级 4，推荐 B）。目前评估卡瑞利珠单抗联合 FOLFOX4 与对比标准疗法（索拉非尼或 FOLFOX4）在晚期肝癌一线治疗中作用的Ⅲ期临床研究正在开展中。 伊匹木单抗联合纳武利尤单抗：基于 CheckMate040 研究，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（纳武利尤单抗 1 mg/kg 联合伊匹木单抗 3 mg/kg 治疗，每 3 周 1 次，连续用药 4 个周期后，序贯纳武利尤单抗 240 mg 每 2 周 1 次）被 FDA 批准用于索拉非尼治疗失败或无法耐受索拉非尼的肝癌患者[261]（证据等级 3，推荐 B）。2021 年 3 月更新的长期随访结果显示[327]，共纳入 148 例患者，中位随访至少 44 个月，患者随机分为三组，A 组：纳武利尤单抗 1 mg/kg 联合伊匹木单抗 3 mg/kg 治疗，每 3 周 1 次，连续用药 4 个周期后，序贯纳武利尤单抗 240 mg，每 2 周 1 次；B 组：纳武利尤单抗 3mg/kg 联合伊匹木单抗 1 mg/kg 治疗，每 3 周 1 次，连续用药 4 个周期后，序贯纳武利尤单抗 240 mg，每 2 周 1 次；C组：纳武利尤单抗 3 mg/kg，每 2 周 1 次，联合伊匹木单抗841 mg/kg，每 6 周 1 次。三组的 ORR（BICR RECIST1.1）分别位 32%、31%和 31%，中位 OS 分别为 22.2 个月、12.5 个月和12.7 个月；三组的 36 个月 OS 率分别为 42%、26%和 30%。A组免疫治疗相关不良事件发生率高于 B 组和 C 组。最常见的是皮疹、肝炎和肾上腺功能不全。大多数免疫治疗相关不良事件是可逆且可控的。 曲美木单抗联合度伐利尤单抗：Study22
的Ⅱ期随机扩展队列研究旨在评价曲美木单抗（T）联合度伐利尤单抗（D）治疗不可手术切除的肝癌的疗效[328]。纳入索拉非尼给药后进展、不耐受或患者拒绝索拉非尼治疗，肝功能 Child-Pugh A级的不可手术切除的肝癌患者 332 例。研究分为四组，T300+D（T 300 mg 1 次给药联合 D 1500 mg 每 4 周一次）； T75+D(T75 mg 4 次给药联合 D 1500 mg 每 4 周一次)；单药 D（D 1500mg 每 4 周 1 次）；单药 T（T 750 mg 每 4 周 1 次，7 次单独给药, 之后每 12 周 1 次）。结果显示，单独给药或联合治疗均没有发现超出已有安全数据的新的安全隐患。对大部分是二线治疗的肝癌患者，单次、启动剂量的曲美木单抗联合每 4 周一次的度伐利尤单抗（T300+D 组）显示出良好的临床活性。在 T300+D 组中，RECIST v1.1 的已证实的 ORR 为24%（中位 DOR，未达到）。T300+D 组中位 OS 为 18.73 个月。所有治疗组中，T300+D 的收益风险平衡最佳（证据等级 3，推荐 B）。主要不良反应为皮肤毒性，谷草转氨酶升高、谷丙转氨酶升高和淀粉酶升高等。目前比较 T300+D 和 D 与索拉非尼一线治疗晚期肝癌的疗效的Ⅲ期 HIMALAYA 研究正在进行中。 安罗替尼联合派安普利单抗：一项安罗替尼联合派安普利单抗一线治疗不可切除肝细胞癌的Ⅰb/Ⅱ期研究共入组 31 例患者，截至 2020 年 12 月 31 日，有 29 例患者疗效可评估，根据 RECIST 1.1 标准评估的 ORR 为 31.0%，DCR 为 82.8%。中位 PFS 为 8.8 个月，中位 OS 尚未达到，6 个月和 12 个月的 OS 率分别为 93.2%和 69.0%（证据等级 4，推荐 C）。所有级别不良反应的发生率为 90.3%，3 级及以上不良反应的发生率为 19.4%，其中发生率较高的为皮疹和高血压[329]。目前派安普利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期肝细胞癌的Ⅲ期研究（ALTN-AK105-Ⅲ-02）正在进行中。免疫检查点抑制剂单药及联合治疗的研究在肝癌领域尤为活跃。本指南的后期版本也会根据相应的研究结果及循证级别做出相应的修改。
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