6.以手术为主的综合治疗策略。 基于既往的大宗病例的数据，中晚期肝癌（CNLC Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb 期）手术后总体生存虽然不令人满意，但在缺乏其他有效的治疗手段的情况下，手术切除仍可以使部分患者获益[80]（证据等级 4，推荐 C）。当前系统抗肿瘤治疗与综合治疗取得了的长足进步，系统抗肿瘤治疗和/或局部治疗控制肿瘤的效果可以为中晚期肝癌患者行根治性切除、降低术后复发和改善预后提供更多可能[114]（证据等级 4，推荐 B）。因此，中晚期肝癌患者直接手术切除的策略需要重新认识。探索中晚期肝癌以手术为主的综合治疗新策略已成为近期关注重点。 （1）潜在可切除肝癌的转化治疗。 转化治疗是将不可切除的肝癌转化为可切除肝癌，是中晚期肝癌患者获得根治性切除和长期生存的途径之一[115]。对于潜在可以切除的肝癌，建议采用多模式、高强度的抗肿瘤治疗策略促其转化[114,116-119]，同时必须兼顾治疗的安全性和生活质量[115]。 1）针对肿瘤的转化治疗 ①系统抗肿瘤治疗：系统抗肿瘤治疗的单独或联合应用是中晚期肝癌转化治疗的主要方式之一[114]（证据等级 4，推荐 B）。肝癌缓解的深度、速度和持续时间以及器官特异性的缓解，是影响后续治疗决策的重要因素。不同的药物组合对肝脏组织和后续手术安全性的影响，需要更多的探索。 ②局部治疗：包括 TACE[120] （证据等级 3，推荐 B）、肝动脉置管持续化疗灌注（Hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）[121] （证据等级 4，推荐 C）等局部治疗手段为初始不可切除肝癌患者创造潜在手术切除机会，并且能够转化为生存获益。放射治疗联合 HAIC[122]、AIC
联合TACE[123]可以进一步提高转化率。系统抗肿瘤治疗联合局部治疗有望获得更高的肿瘤缓解和更高的转化切除率[124]（证据等级 4，推荐 B）。 2）针对余肝体积不足的转化治疗： ① 经门静脉栓塞（Portal vein embolization，PVE）肿瘤所在的半肝，使剩余肝脏代偿性增生后再切除肿瘤[125]。PVE 成功率为 60%～80%，并发症发生率约 10%～20%。PVE 后余肝增生时间相对较长（通常 4～6 周），约有 20%以上患者因肿瘤进展或余肝增生体积不足而失去手术机会（证据等级3，推荐 B）。 ② 联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（Associating liver partition and portal vein
ligation for staged hepatectomy，ALPPS），适合于预期剩余肝脏体积占标准肝脏体积小于 30%～40%的患者。近年来已出现多种 ALPPS 改进术式，主要集中于一期手术肝断面分隔操作（部分分隔和使用射频消融、微波、止血带等方式分隔）以及采用腹腔镜微创入路行 ALPPS[126,127]。术前评估非常重要，需要综合考虑肝硬化程度、患者年龄、短期承受两次手术的能力等[128]。ALPPS 术可以在短期内提高肝癌的切除率，快速诱导余肝增生的能力优于 PVE[129]（证据等级 2，推荐 A）；因两期手术间隔短，故能最大程度减少肿瘤进展风险，肿瘤切除率达 95%～100%。研究结果显示，ALPPS 治疗巨大或多发肝癌的效果优于 TACE[130]（证据等级 3，推荐 B）。需注意短期内两次手术的创伤以及二期手术失败的可能性，建议谨慎、合理地选择手术对象并由经验丰富的外科医师施行 ALPPS术。另外，对于老年肝癌患者慎行 ALPPS 术。 （2）新辅助治疗。 根据美国国立癌症研究院的定义，新辅助治疗是在主要治疗（通常是外科手术）之前缩小肿瘤的治疗，常见的新辅助治疗包括系统抗肿瘤治疗、介入治疗、放射治疗等，其目标是减少术后复发，延长术后生存。对于可以切除的中晚期肝癌（CNLC Ⅱb、Ⅲa 期），通过新辅助治疗将肿瘤学特征较差的肝癌转化为肿瘤学特征较好的肝癌，从而减少术后复发、延长生存。如可手术切除肝癌合并门静脉癌栓者，术前行三维适形放射治疗可以提高疗效[95]（证据等级 2，推荐 B）。但对于外科技术上可以切除的肝癌，术前 TACE 并不能延长患者生存[131,132]（证据等级 2，推荐 A）。免疫治疗联合靶向药物、免疫治疗的单药或联合治疗等策略用于可以手术切除肝癌的术前或围术期治疗，有望进一步提高手术疗效[133]（证据等级 2，推荐 B）。而对于更为早期的肝癌（CNLC Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa 期），术前治疗能否改善患者生存、减少复发，仍需要临床研究证实。 （3）辅助治疗。 肝癌切除术后5年肿瘤复发转移率高达 40%～70%，这与术前可能已经存在微小播散灶或多中心发生有关，故所有患者术后需要接受密切随访。对于具有高危复发风险的患者，两项随机对照研究证实术后 TACE 治疗具有减少复发、延长生存的效果[134,135]（证据等级 1，推荐 A）。另一项随机对照研究结果显示，肝切除术后接受槐耳颗粒治疗可以减少复发并延长患者生存时间[136]（证据等级 1，推荐 A）。对于 HBV感染的肝癌患者，核苷类似物抗病毒治疗不仅能够控制基础肝病，还有助于降低术后肿瘤复发率[137-139]（证据等级 1，推荐 A）。对于 HCV 感染的肝癌患者，直接作用抗病毒药物（direct-acting antiviral agents，DAAs）可以获得持续的病毒学应答，目前没有确凿的数据表明 DAAs 治疗与肝癌术后肿瘤复发风险增加或降低、复发的时间差异或复发肝癌的侵袭性相关[140]（证据等级 3，推荐 C）。此外，对于伴有门静脉癌栓患者术后经门静脉置管化疗联合 TACE，也可以延长患者生存[141]（证据等级 2，推荐 A）。尽管有临床随机研究提示，α-干扰素可以减少复发、延长生存时间[142-144]（证据等级 1，推荐 B），但仍存争议[145]。有报道发现，肝癌 miR-26a表达与α-干扰素治疗的疗效相关[146]，该结果也有待于进一步多中心随机对照试验证实。术后利用免疫治疗、靶向药物、免疫调节剂、HAIC 单独或联合应用的策略正在积极探索中[147]。一旦发现肿瘤复发，根据复发肿瘤的特征，可以选择再次手术切除、消融治疗、介入治疗、放射治疗或系统抗肿瘤治疗等，延长患者生存。 要点论述: （1）肝切除术是肝癌患者获得长期生存的重要手段。 （2）肝切除术的原则是完整切除肿瘤并且保留足够体积且有功能的肝组织，因此完善的术前肝脏储备功能评估与肿瘤学评估非常重要。 （3）一般认为肝功能 Child-Pugh A 级、ICG-R15＜30%是实施手术切除的必要条件；剩余肝脏体积须占标准肝脏体积的 40%以上（伴有慢性肝病、肝实质损伤或肝硬化者）或30%以上（无肝纤维化或肝硬化者），也是实施手术切除的必要条件。有肝功能损害者，则需保留更多的剩余肝脏体积。术前评估，还包括肝脏硬度、门静脉高压程度的测定等。 （4）肝脏储备功能良好的 CNLC Ⅰa 期、Ⅰb 期和Ⅱa期肝癌的首选治疗是手术切除。在 CNLC Ⅱb 期和Ⅲa 期肝癌患者中，不宜首选手术切除，但部分患者经谨慎术前多学科评估，仍有机会从手术切除中获益。 （5）肝切除时经常采用入肝（肝动脉和门静脉）和出肝（肝静脉）血流控制技术；术前三维可视化技术有助于提高肝切除的准确性；腹腔镜技术有助于减少手术创伤，但对于巨大肝癌、多发肝癌、位于困难部位及中央区紧邻重要管道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者，建议经严格选择后由经验丰富的医师实施。 （6）对于潜在可切除的肝癌，建议采用多模式、高强度的治疗策略促其转化。对于剩余肝脏体积较小的患者，可以采用 ALPPS 或 PVE 使剩余肝脏代偿性增生的方法提高切除率。 （7）肝癌术后辅助治疗以减少复发为主要目标。针对术后复发高危患者的 TACE 治疗可以减少复发、延长生存；术后口服槐耳颗粒也有助于减少复发、延长生存。此外，术后使用核苷类似物抗 HBV 治疗和α-干扰素等也有抑制复发、延长生存的作用。 （8）系统抗肿瘤治疗、局部治疗单独或联合在围手术期的应用策略正在积极探索中。
|
