国家药监局药审中心关于发布《抗肿瘤治疗的免疫相关不良事件评价技术指导原则》的通告（2022年第25号）
肿瘤免疫治疗是当前抗肿瘤新药研发的热点，如何提高免疫相关不良事件识别、判定的科学性和稳健性，提高说明书撰写质量，切实保障患者用药安全，是目前监管方及业界亟需解决的问题。在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《抗肿瘤治疗的免疫相关不良事件评价技术指导原则》（见附件）。 根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 附件：抗肿瘤治疗的免疫相关不良事件评价技术指导原则 国家药监局药审中心 2022年5月16日
抗肿瘤治疗的免疫相关不良事件评价技术指导原则
目录 一、背景.................................................................................................1 二、定义判定考虑..............................................................................2 （一）免疫相关不良事件的定义.......................................................2 （二） 判定医学考虑..........................................................................4 （三）判定流程
..................................................................................6 三、说明书免疫相关不良事件的呈现
..................................................7 （一）一般原则 ..................................................................................7 （二）特殊情形的考虑.......................................................................9 （三）安全信息的更新.....................................................................10 四、总结...............................................................................................10 参考文献...............................................................................................122
一、背景 肿瘤免疫治疗（immuno-oncolog，IO）是当前抗肿瘤新药的重要研发领域，随着多个靶向程序性死亡受体 1（programmed death-1, PD-1）或其配体等免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）[1-3]、双特异性 T 细胞连接抗体（Bispecific T cell Engager, BiTE）、激动剂抗体以及细胞治疗产品等在全球批准上市[4, 5]，免疫治疗已逐渐成为多种恶性肿瘤的标准治疗手段，目前尚有大量新的免疫靶点药物正处在临床研发的不同阶段[6]。制药企业和学术界在不断探索新靶点、更精准的治疗人群和更有效联合治疗方案的同时，也越来越清楚地认识到免疫治疗药物与传统的细胞毒药物和小分子靶向药物在安全性上具有显著的差异，也发现少数非免疫治疗与免疫治疗具有相似的安全性特征。 免疫相关不良事件（immune-related adYerse eYent, irAE）的识别和判定亼域目前尚无相关技术指导原则，使得在不同的药物临床试验中，存在不同的 irAE 定义和判定流程，在对安全性数据进行汇总时，难以全面系统地识别和分析 irAE，这将不利于说明书安全性信息的充分呈现，并可能影响患者的用药安全。为此，我们根据免疫治疗药物的作用机制和irAE 特点，对 irAE 的定义和判定流程提出科学性建议，明确在不同研究设计的临床试验中 irAE 的数据呈现形式，并阐明说明书中相关不良反应信息撰写考虑。 本指导原则适用于肿瘤免疫治疗。本指导原则旨在提升肿瘤免疫治疗临床试验 irAE 识别和判定的科学性和稳健性，提高研究者手册、临床研究报告（clinical study report, CSR）、临床安全性总结（summary of
clinical safety, SCS）和说明书药物不良反应（adYerse drug reaction, ADR）的撰写质量，加强对参加试验的受试者和上市后用药患者人群的保护。
本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知，随着医学科学和临床试验的发展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则设计和实施研究时，请同时参考药物临床试验质量管理规范（good clinical practice，GCP）、国际人用药品注册技术协调会（International CoXncil for Harmonisation of Technical
ReqXirements for PharmaceXticals for HXman Use, ICH）和其他国内已发布的相关指导原则。
二、 定义及判定考虑 （一）免疫相关不良事件的定义 当前，建议 irAE 定义为：抗肿瘤药物/治疗临床试验中，经判定与免疫机制有因果关系的所有级别的药物不良反应。虽然称为免疫相关“不良事件”，但 irAE 实际是因抗肿瘤药物作用机制导致的免疫机制介导引起的“不良反应”。irAE 应基于药物警戒标准和 MedDRA 术语编码进行识别和表征，是 AE、治疗中出现的不良事件（treatment emergent adYerse eYent, TEAE）和
ADR 的子集（图 1）。
图 1、免疫相关不良事件的定义及关系 当前肿瘤免疫治疗临床试验方案中免疫相关事件存在多种定义——免疫相关不良事件（immune-related adverse eYent, irAE）、免疫介导不良事件（immXne-mediated adYerse eYent, imAE）和免疫相关不良反应（immune-related adverse drug reaction, irADR）等，上述术语定义存在交集和差异。为提高 irAE 判定的科学性、一致性和可操作性，结合当前临床实践，并便于国际之间、学术界与行业间的交流，建议采用免疫相关不良事件（irAE）统一描述肿瘤免疫治疗临床试验中的免疫相关安全性事件。如需在临床试验中应用其它免疫相关术语，如 imAE 或 irADR 等，建议申办者明确不同术语的定义使用场景，明确其与 irAE 的异同。
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