表2提供了全局美容效果评价分级的一个示例。 表2 全局美容效果分级参考量表（示例）
3.安全性评价指标 安全性评价指标建议包括副反应（如硬结、瘙痒、疼痛、红肿、瘀青、淤血、瘀斑、感染、局部炎症反应、形成瘢痕、结节、肉芽肿、过敏等）、不良事件、基本生命体征、注射前和注射后主要有效性评价时间点的实验室检查（如血、尿常规检查、肝功能检查、肾功能检查）等。 4.其他功能性评价指标 对于产品中添加药物成分或功能性成分与已上市器械中的有关成分种类、含量存在差异的，需在临床试验中设置相应的功能性指标进行评价。 （五）临床试验持续时间及观察时间点 临床试验的注射后观察时间需根据产品维持有效性的时间和观察产品安全性所需的时间确定。观察时间点的设定应至少包括注射前、注射后即刻、观察短期安全性的时间点（注射后1周或2周）、观察疗效随时间变化情况的时间点，以及观察长期安全性的时间点。建议收集受试者在注射后14天内的局部反应日志。若存在补充注射的情况（按照产品说明书中的使用方法），应从补充注射之日起开始计算观察时间点。一般，未经交联的透明质酸钠产品临床试验注射后的持续观察时间需不短于6个月。经交联的透明质酸钠凝胶产品临床试验注射后的持续观察时间需不短于1年。如果申请人所宣称的效果保持时间长于上述时间，则需观察到所宣称的效果保持时间。如果申请人所宣称的效果保持时间短于上述时间，则超过所宣称的效果保持时间后主要进行安全性评价。 （六）试验样本量 样本量的确定需按照试验目的、试验类型（优效、非劣效、等效）、主要有效性评价指标、对照组的情况确定并符合统计学要求。此外，还需考虑受试者在临床试验过程中的脱落/失访，按照预估的脱落/失访率进一步扩大初始样本量。 临床方案中需明确样本量统计计算公式涉及参数的确定依据及具体计算过程。计算样本量时的参数选择建议： 1.Ⅰ类错误概率α值不超过双侧0.05（即单侧0.025）； 2.Ⅱ类错误概率β值不超过0.2（即把握度至少达到80%）； 3.若采用有效率作为主要有效性评价指标，当试验产品与对照产品的设计相似，预期具有相似的有效性时，非劣效界值建议不低于－10%。 需要注意的是，以上样本量的计算是基于纠正鼻唇沟皱纹的预期用途。若申报产品的预期用途超出以上范围，则需另外考虑样本量的计算。另外，对于产品中添加药物成分或其他功能性成分的，需以相应的功能性指标计算样本量，并与以主要有效性评价指标计算的样本量进行比较，取两者之中较大的样本量以保证主要有效性评价指标和功能性指标的临床试验数据均具有统计学意义。 在确定样本量时，还需考虑要有充足的临床证据支持产品说明书中所描述的多数患者注射该产品后可维持有效的时间。 （七）入选/排除标准 临床试验方案中需有明确的入选/排除标准。入选标准需针对产品预期用途制订。试验组和对照组的入选/排除标准需统一。 （八）数据的分析和评价 1.基本信息的描述 需在临床试验报告中明确各研究组入选的受试者数和各分析数据集的例数，明确所有受试者是否全部完成随访，完成随访的受试者是否均纳入统计。对于因违背研究方案而被剔除的以及没能完成研究中途脱落/失访的受试者需明确剔除或脱落/失访的具体原因。 需在临床试验报告中提供注射用量、产品型号规格、注射针规格等信息。若存在补充注射的情况（按照产品说明书中的使用方法），需在报告中体现相关受试者比例及两次注射时间间隔等相关信息。 2.分析数据集 全分析集（FAS）：需包括所有入组实施了注射并至少进行过一次有效性评价的受试者，无论其是否违背方案。FAS集对于缺失的数据建议采用保守的填补方法并论证其保守性，不建议采用末次观测值结转法（LOCF）。 符合方案集（PP）：需包括所有入组实施了注射、完成主要指标的随访并无严重违背方案的受试者。 安全集（SS）：需包括所有入组并至少进行过一次安全性评价的受试者。 3.数据处理方法 需采用经典的、公认的统计方法、计算公式、统计软件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）对试验数据进行统计。 4.基线的均衡性分析 需进行试验组与对照组基线的均衡性分析。如果基线变量存在组间差异，需分析基线的不均衡可能对结果造成的影响；基线组间均衡性分析一般在FAS集的基础上进行。基线数据一般包括受试者年龄、性别、体重、皱纹严重程度分级值等变量。 5.有效性评价 需按照临床方案中的统计处理方法对主要评价指标分别在FAS集和PP集检验预先设立的假设（优效/等效/非劣效）是否成立。建议通过计算试验组与对照组差值的双侧95%可信区间完成相应的统计比较（例如：对于非劣效检验，应将上述可信区间的下限与非劣效界值进行比较，而不是仅对两组数据进行统计学差异性的检验）。需有充足的临床证据支持产品说明书中所描述的多数患者注射该产品后可维持有效的时间。 对于产品中添加药物成分或功能性成分与已上市器械中的有关成分种类、含量存在差异的，需在临床试验中对相应的功能性指标进行假设检验。 对于次要评价指标也需进行相应的统计分析。另外，考虑到此类产品的可吸收性，建议依据各观察时间点上的皱纹严重程度分级数值绘制曲线图以评价产品临床效果随时间变化的规律性。 6.安全性评价 对于安全性指标的统计分析需基于SS集，一般采用描述性统计分析和两组之间的统计学差异性检验。需要对存在统计学显著性差异的变量进行讨论，无论是使用器械前后的差异，还是实验组与对照组之间的差异，均需分析其临床意义以及与所使用器械的相关性。 需在临床试验报告中报告所有注射后发生的副反应/并发症（无论是否预期发生）和不良事件（无论是否认为与试验器械有关）。报告不良事件发生的时间、发生的原因、详细内容和严重程度，并分析其与产品的关系。对于所采取的措施、持续时间和最终结果需予以明确。 三、辅助支持性临床资料 如适用，建议申请人在申请注册时提交申报产品在境外其他国家或地区上市后的临床研究资料、临床随访资料/文献以及到目前的销量、抱怨、投诉及不良事件的记录、原因分析、处理方式及处理结果等，以作为辅助支持性的临床资料。 四、参考文献 1.《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号） 2.《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号） 3.《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年43号） 4.《无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则》（食药监办械函〔2009〕519号） 5.《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号） 6.《医疗器械临床试验设计指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2018年第6号） 7.《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2018年第13号） 五、编写单位 本指导原则由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心编写并负责解释。 |
