（十一）产品生产制造相关要求 1.详述产品的生产过程，提供生产工艺流程图； 2.明确特殊过程和关键工序，提供特殊过程的确认资料以及关键工序的验证资料（如股骨髁、胫骨衬垫的曲面加工等）； 3.明确表面处理工艺（如喷砂、喷丸、等离子喷涂、烧结、气相沉积等）； 4.明确生产工艺中涉及的各种加工助剂（如切削液、粘结剂、抛光剂等）质量控制标准； 5.明确产品的清洗过程及清洗验证资料，建议参照ISO 19227，关注产品经末道清洗后加工助剂残留控制情况。 （十二）产品的临床评价要求 注册申请人应在满足注册法规要求的前提下，按照《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）的要求选择合适的临床评价路径提交临床评价资料。 选择通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价，需首先将申报产品与同品种医疗器械进行对比，详述二者的等同性和差异性，分析差异性是否对产品的安全有效性产生不利影响，应通过申报产品自身的数据进行验证和/或确认，如申报产品的非临床研究数据、临床文献数据、临床经验数据，针对差异性在中国境内开展的临床试验的数据，或采用符合要求的境外临床数据，并论证人种差异可能对评价造成的影响。 境外注册申请人如有境外临床试验数据，参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2018年第13号）的要求提交相关临床试验资料。 选择国内进行临床试验，则应严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计生委员会令第25号）进行临床试验，并提交完整的临床试验资料，应当包括临床试验协议、临床试验方案和临床试验报告等。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2018年第6号）。开展临床试验研究时，在临床试验方案制定中建议考虑以下因素，包括但不限于： 1.产品预期用途 同一注册单元内的产品，注册申请人应根据预期申报的适用范围不同（初次置换、翻修、肿瘤关节置换），分别对不同类型的产品进行试验。 2.临床试验设计类型 考虑产品为膝关节永久性替代植入物，属于较高风险医疗器械，为了保证试验结果的真实客观性和可比性，建议采用随机对照临床试验。 如果注册申请人采用非随机平行对照研究，在疗效评价时，应考虑基线不均衡而导致无法客观的评价试验结果的可能，注册申请人应提供充分的理由解释结果的客观性和真实性。 如有证据表明同类全膝关节假体在实际临床使用中疗效得到公认，且本次申报产品在设计及生产工艺未发生实质变化，可在临床试验设计中应用单组目标值法，即临床试验不设立对照组。临床试验设计应针对产品与同类产品比较后的差异性进行充分评估。 3.入选、排除标准 受试者应从需要进行全膝关节置换术治疗的一般诊断人群中选出。注册申请人及临床研究机构应根据申报产品的设计特征及其适用范围制定其临床试验的入选/排除/退出标准，不符合所有入选标准或者符合任何一项排除标准的研究对象应被排除。 举例如下： 初次置换骨水泥型全膝关节假体临床试验入选标准： （1）患者年龄在50-80岁，性别不限。低龄患者应有手术紧迫性需求。 （2）患者骨骼已成熟。 （3）产品适用于退行性骨关节炎、创伤性关节炎或缺血性坏死、炎性关节病等各种终末期膝关节疾病，以及畸形的矫正、部分膝关节假体失败后重建、应用其它技术无法处理的骨折等情形，须行全膝关节假体置换时使用。 （4）受试侧患肢为初次接受全膝关节置换。 （5）术前，受试者或监护人愿意并且能够签署知情同意书。 排除标准： （1）患者神经肌肉功能不全（例如：麻痹、肌溶解或肌无力）会导致术后膝关节不稳定或步态异常。 （2）患者精神上无能力或者不能理解参与研究的要求。 （3）酗酒者或吸毒者、药物滥用者。 （4）预计依从性差。 （5）肥胖BMI＞35。 （6）已知患者对一种或多种植入的材料有过敏史。 （7）膝关节或身体其他部位存在活动性感染病灶。 （8）膝关节周围具有严重的骨质疏松、代谢性骨病、放射性骨病、肿瘤。 （9）妊娠或哺乳期妇女。 （10）体质虚弱或因全身其他疾病不能耐受手术者。 （11）受试者合并的其他疾病限制其参加研究，不能依从随访或影响研究的科学性完整性。 （12）受试者入选前曾参加过其他药物、生物制剂或医疗器械临床研究而未达到主要研究终点时限者。 对于非骨水泥型全膝关节假体、翻修型全膝关节假体、肿瘤型全膝关节假体等产品，应根据产品特点制定入选标准和排除标准。 4.受试者退出标准及退出受试者的处理 退出标准： （1）受试者撤回知情同意书； （2）严重违反临床试验方案； （3）研究者认为不再适合继续进行临床试验者； （4）在临床试验期间妊娠的妇女； （5）受试者死亡； （6）受试者失访； （7）注册申请人要求终止临床试验。 退出受试者的处理： （1）所有退出受试者均应保留全部源数据和源文件。当受试者退出后，研究者应采取多种形式如电话、邮件等尽可能与受试者联系，询问理由； （2）将终止临床试验的时间和原因详细记录在病例报告表上； （3）因不良事件而脱落者如经随访最终判断与试验器械存在因果关系，必须记录在CRF表中，并通知注册申请人。对因不良事件而终止试验的病人必须随访至不良事件得到解决或稳定。 （4）《医疗器械临床试验质量管理规范》规定的其他相关事宜。 5.临床试验持续时间与窗口期 临床试验的持续时间取决于所有安全性和有效性数据的获得，研究病例至少随访至12个月以上。建议至少在手术前、术后1周内、术后6周、6个月、12个月的膝关节置换假体系统的临床研究数据进行收集，每次随访建议包括患者主诉、体格检查、关节功能评分、安全性评估以及指导患者功能康复等内容。X线片应包括：术前、术后1周内、6个月、12个月各时间点。
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