6.临床试验评价指标及判定标准 临床试验纳入病例一般应为单侧膝关节置换，如病患需行双侧置换，应在单侧植入至少3个月后，经过评价不会对另外一侧产生影响，方可施行膝关节置换。否则双侧置换病例应选取疗效相对差的一侧进行评价。 （1）主要评价指标 a.主要评价指标：术后12个月评分分数、术前术后12个月评分改变分数、或术后12个月评分“优良率”（即：置换膝关节假体后评分达到优、良的比例。） b.评分方法：初次置换型、翻修型膝关节可采用KSS评分（下载地址：http://kneesociety.org/the-knee-society-score），KSS评分满分100分，85分以上为优，70-84分为良，60-69分为可，小于60分为差；肿瘤型膝关节可采用MSTS评分（见附录3），该系统满分30分，≥24分定义为优，18-23分定义为良，12-17分定义为中，≤11分定义为差。 （2）次要评价指标 a.X射线平片参数：注册申请人应制定影像学成功的标准并进行评价。同时关注假体周围透亮线的形成（骨水泥质量、异位骨化、假体松动）、骨质溶解、假体位置变化（假体下沉、倾斜、内翻或外翻等）、关节脱位等的发生率。 b.生存率：根据取出或者包括取出膝关节假体的任何一部分的病例来计算假体的生存率。发生1例与产品质量相关的严重不良事件，判定临床试验失败。 c.不良事件发生率。全膝关节置换不良事件的类型包括但不限于：假体松动、感染、关节不稳、对线不良、伤口坏死或愈合不良、异常磨损、假体周围骨折、脱位、关节僵硬、假体断裂、深静脉血栓、心脑血管事件等。 7.对照产品的选择 对照产品应选择目前临床正广泛使用的、疗效已被证实并得到公认的、来源于单一厂家生产的同一系统产品。对照产品的材料、设计、适应证与试验产品具有可比性。注册申请人应提供对照产品的选择依据。 8.样本量的估算 注册申请人应提供样本量足以评价所申报产品安全性和有效性的统计学证据，包括以下内容：对照组与试验组主要评价指标相同试验条件（同样的适应证人群、治疗时间、随访时间等）下的预期疗效、预期的组间差异、显著性水平（α）、把握度（β）、预期失访率、所用到的样本量计算公式、所有的计算过程及使用的统计学软件、引用的参考文献等。 注册申请人应根据产品的性能指标选择对照品，并采用经典的统计学方法及国内外公认的统计学软件计算样本量。 决定样本量的关键因素有：研究类型、主要评价指标、对照组与试验组主要评价指标的预期疗效、非劣效界值或目标值、显著性水平（α）、把握度（β）、预期失访率等。 若进行随机对照非劣效试验，则需明确对照产品预期疗效和临床认可的非劣效界值；若进行单组目标值试验，则需明确试验产品预期疗效和临床认可的目标值。 9.人口统计学和基线特征 （1）人口统计学资料：如性别、年龄、民族、身高、体重等； （2）临床疗效相关的基线数据：考虑因素包括疾病的诊断、分期、分级及影像学参数、伴随疾病、其他关节问题、风险因素、放射学描述； （3）合并症：是否有骨质疏松、营养不良（钙、磷、蛋白质、铁）、贫血、激素缺乏（生长激素、甲状旁腺素等）、放射治疗、手术史、糖尿病史、高血压、冠心病、肺功能情况、免疫学疾病等。 10.统计分析方法 应明示具体的统计分析方法以及统计分析软件及版本。 数据分析时应考虑数据的完整性，所有签署知情同意并使用了受试产品的受试者必须纳入分析。数据的剔除或偏倚数据的处理必须有科学依据和详细说明。 临床试验的数据分析应基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中应明确各分析集的定义。全分析集中脱落病例，其主要研究终点的缺失值的填补方法等应在方案中事先予以说明，并进行不同分析策略的灵敏度分析，以评价缺失数据对研究结果稳定性的影响。 主要研究终点指标的分析应同时在全分析集和符合方案集上进行；安全性指标的分析应基于安全集。 临床试验数据的分析应采用国内外公认的经典统计分析方法。临床试验方案应该明确统计检验的类型、检验假设、判定疗效有临床意义的界值（非劣效界值）等，界值的确定应有依据。 对于主要研究终点，统计结果需采用点估计及相应的95%可信区间进行评价。不能仅将p值作为对主要研究终点进行评价的依据。 对试验期间发生的所有不良事件的种类、严重程度、发生频率及与试验产品的关系将列表描述。 注册申请人应提供基于所有临床试验数据的统计分析报告，以便临床试验组长单位根据此报告撰写临床试验总结报告。 11.其他 已取得产品注册证，且适用范围为初次置换的产品，在新增产品与该注册证产品属于同一注册单元的情况下，增加适用于翻修的产品型号规格及适用范围，可在同时满足如下条件的情况下予以增加：取得注册证满2年、取得注册证后销售的初次置换产品随访数量至少达到100例且产品植入12个月后优良率不低于90%、完成相关功能性试验、备齐相关注册文件。 （十三）产品的不良事件历史记录 应按要求收集、记录、提交产品相关的不良事件记录。不良事件报告应参考通用术语标准，及时、准确上报。全膝关节产品不良事件的类型包括但不限于：假体松动、感染、关节不稳、对线不良、伤口坏死或愈合不良、异常磨损、假体周围骨折、脱位、关节僵硬、假体断裂、深静脉血栓、心脑血管事件等。 （十四）产品说明书和标签要求 1.产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）要求，还应符合相关国家标准、行业标准的要求，例如 YY/T 0466.1-2016《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》。 2.产品临床适用范围/适应证、禁忌证、注意事项应依据临床评价或临床试验的结果进行确定。 3.产品有效期、灭菌产品采用的灭菌方法、非灭菌产品推荐采用的灭菌方法等信息应与产品技术报告所述一致。 4.说明书的警示中注明MRI内容，提示其存在的风险。 三、参考文献 1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第650号） 2.《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号） 3.《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计生委员会令第25号） 4.《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号） 5.《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号） 6. 《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第43号） 7. YY/T 0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》 8.《无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则》（食药监办械函〔2009〕519号） 9. 《关于发布无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则（2017年修订版）的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第75号） 10.《医疗器械临床试验设计指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2018年第6号） 11.《医疗器械注册单元划分指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号） 12. Guidance for Industry and FDA Class
II Special Controls Guidance Document: Knee Joint Patellofemorotibial and
Femorotibial Metal/Polymer Porous-Coated Uncemented Prostheses 13. Guidance for Industry and FDA Class
II Special Controls Guidance Document: FDA Guidance: Characterization of
Ultrahigh Molecular Weight Polyethylene （UHMWPE） Used in
Orthopedic Devices 14.《无源植入性骨、关节及口腔硬组织个性化增材制造医疗器械注册技术审查指导原则》（国家药品监督管理局通告2019年第70号） 四、编写单位 本指导原则由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心编写并负责解释。 |
