4.临床前动物实验 （1）实验设计原则 除非有充分的证据证明申报产品的关键性能指标（如理化性能、结晶度、多孔结构特征、降解性能等）、适用范围与境内已上市产品具有一致性，否则，为观察该类产品的体内降解性能和骨长入效果等，推荐使用适当的动物模型对产品性能进行临床前评价。临床前动物实验的设计应考虑如下几个方面： ①动物模型的选择：选择的动物模型应能代表该产品的适用范围/适应证、推荐使用的解剖部位、与内固定和/或外固定器械配合使用、产品特有的使用方法（如需与血液混合使用等）、可填充的最大缺损尺寸。动物模型的设计需考虑动物骨骼自身修复能力对实验结果的影响。动物模型应选择骨骼成熟的动物。 ②实验分组：实验设计应进行合理分组，注意设置全面的对照组，以确保结果的科学性。建议至少包括实验组、同类产品对照组、假手术组。 ③对照样品的选择：可选用境内已上市同类产品做为同类产品对照组的样品，建议对照样品的形状、尺寸、适用范围与实验样品一致。假手术组动物模型的骨缺损部位不进行处理。 ④观察期的选择：观察期或者长于产品的降解时间，或者直至相应的组织反应达到稳定状态，通常需设置多个观察时间点。对于可降解产品，可根据体外降解试验评估产品的降解时间，以确定观察期，其观察期通常设置三个时间点：没有或仅有少量降解、降解过程中、组织反应达到稳定状态或产品几乎完全降解。 ⑤观察指标的选择：根据实验目的和产品设计特征，在各观察时间点选择合理的影像学、组织学、组织形态学指标以及新生骨生物力学性能指标等对产品植入后降解性能、骨缺损部位的骨形成情况进行评价。 （2）实验报告应包含的项目和内容 ①实验目的 申请人根据产品的设计特征和预期适用范围，确定实验目的。对于可降解产品，证明材料降解与新骨形成的速率基本匹配。对于非降解产品，证明骨缺损部位填充的产品可与周围骨形成骨整合。 ②植入样品 提供实验样品和对照样品在理化表征、加工过程、灭菌方法等方面的比较信息，论述对照样品的选择理由。 ③实验动物 提供动物的种属、品系、来源、年龄、性别、体重、饲养环境和条件、动物饮食、动物健康状况（包括意外死亡）等信息。综合考虑观察时间点、各时间点观察指标、各观察指标所需样本量，计算所需的实验动物数量。 ④动物模型 提供建模方法和过程，动物模型需涵盖疾病模型、解剖部位、缺损尺寸、产品使用方法等信息。论述动物模型的选择理由。 ⑤观察时间点 以列表的形式描述各观察时间点的观察指标。 ⑥取样与样品制备 描述取样方法，记录每一观察时间点的取样动物数量、取出植入物数量。说明采用的组织学切片制备技术，图像分析软件的名称和版本号。 ⑦实验结果 包括肉眼和显微镜观察。肉眼观察主要是植入物及其周围组织的大体外观。通过显微镜观察分别报告实验样品和对照样品的植入物降解率、新骨生成率及新骨成熟度。 ⑧结果评价 报告应包括对实验样品和对照样品植入后新骨形成、降解性能、局部组织反应的综合评价及比较。 5.可参考的国家标准、行业标准举例 GB
23101.1-2008 《外科植入物羟基磷灰石第1部分：羟基磷灰石陶瓷》 YY 0303-1998
《医用羟基磷灰石粉料》 YY 0305-1998
《羟基磷灰石生物陶瓷》 YY/T
0683-2008 《外科植入物用β-磷酸三钙》 YY/T
0511-2009 《生物陶瓷体内降解和成骨性能评价试验方法》 YY/T
0964-2014《外科植入物生物玻璃和玻璃陶瓷材料》 GB/T
1966-1996 《多孔陶瓷显气孔率、容重试验方法》 GB/T 16886 《医疗器械生物学评价》系列标准 描述生产工艺流程，注明关键工艺和特殊过程，说明过程控制点及控制标准。当某一生产过程的输出不能由后续的监视或测量加以验证时，需对这样的过程实施确认并提供相应的过程确认报告。明确生产过程中使用的各种加工助剂，提供其质量控制标准，详述对加工助剂残留的控制方法和结果。 对于磷酸钙类生物陶瓷，生产工艺流程至少需涵盖磷酸钙粉体的合成、产品成型、干燥、烧成（压力、温度、时间）等过程要素。以磷酸钙粉体的合成为例，需包括合成原理（前体物质、反应条件、反应原理等）、制备过程、重要影响因素及其控制、磷酸钙粉体的质量控制标准（包括粒径分布）等。 对于钙硅类生物活性玻璃，生产工艺流程至少需涵盖熔制（压力、温度、时间）、成型等过程要素。 对于磷酸钙类骨水泥，生产工艺流程中需明示各固相成分的合成原理（前体物质、反应条件、反应原理等）、制备过程、重要影响因素及其控制、磷酸钙粉体的质量控制标准（包括粒径分布）、液相成分质量控制标准等。
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