临床评价需对产品的适用范围（如适用人群、使用部位、适应证）、禁忌证、使用方法（如打压植骨、注射植骨、需与血液配合使用、与内固定和/或外固定器械配合使用等）、使用注意事项（如可填充的最大缺损体积等）、警告等临床使用信息进行确认。钙磷/硅类骨填充材料适用于骨科创伤以及手术引起的不影响骨结构稳定性的骨缺损的填充时，主要包括两种情形，即适用于脊柱椎间及椎体植骨、四肢骨缺损填充两种情形。申请人通过临床试验进行临床评价时，上述两种情形需分别进行临床试验。 1.临床试验设计类型 申请人根据产品的设计特征和临床试验目的，选择合适的临床试验设计类型，如随机对照试验（包括优效设计、等效设计、非劣效设计）等。申请人需提交临床试验设计类型的选择依据。 2.评价指标和判定标准 （1）适用于脊柱椎间和椎体植骨时： ①有效性评价指标 a.主要评价指标 一般以影像学终点“融合率”为主要评价指标，建议采用学术界公认的判定标准判断手术部位是否融合成功，如Brantigan和Steffee提出的脊柱植骨融合影像学分级标准。使用该类影像学分级标准时，需明确定义融合和未融合的对应级别。可采用X线静态平片、X线动力位片、CT三维重建观察植骨融合情况，不同的检查手段具有不同的优势和观察侧重点，需根据临床实际情况进行合理选择并提供选择依据。为减小影像学终点评价中的偏倚，可使用独立的中央影像学评价中心。 b.次要评价指标 一般需考虑的次要评价指标包括骨缺损愈合时间、骨填充材料吸收率、新骨形成率、骨密度、用于脊柱退行性病变时神经功能评价的ODI评分和JOA评分、用于脊髓损伤时神经功能评价的ASIA标准、用于患者生活质量评价的SF-36量表、手术医生对产品术中操作性能的评价等。 ②安全性评价指标 一般需考虑的安全性评价指标包括随访时间内切口愈合情况、排斥反应发生情况、患者主观不适感受、生化指标异常、植骨吸收、椎间隙高度丢失等不良反应。 （2）适用于四肢骨缺损的填充时： ①有效性评价指标 a.主要评价指标 一般以“植骨融合率”为主要评价指标，将“植骨融合”定义为填充区域正侧位X线和/或CT片上显示有骨融合的证据（如有连续骨痂通过填充边界等）。 b.次要评价指标 一般需考虑的次要评价指标包括骨缺损愈合时间、骨植入物吸收率、新骨形成率、骨密度、用于患者生活质量评价的SF-36量表、手术医生对产品术中操作性能的评价等。 ②安全性评价指标 一般需考虑的安全性指标包括随访时间内观察切口愈合情况、排斥反应发生情况、患者主观不适感受、生化指标异常、植骨吸收等不良反应。 3.样本量的估算 临床试验采用的样本量需能满足试验目的的要求，申请人需提供样本量确定的统计学依据。以随机对照试验设计为例，需提供的样本量确定依据包括以下方面：同类产品临床认可的平均融合率、疗效有临床意义的界值、I型误差α、II型误差β；所用到的样本量计算公式；失访率的合理估计；使用的统计软件；引用的参考文献等。 4.入选标准和排除标准 通过入选标准和排除标准确定临床试验的目标人群，需同时兼顾目标人群的同质性和代表性。 （1）当适用于脊柱椎间及椎体植骨时： 纳入标准的考虑因素可包括年龄因素（骨骼成熟患者）、性别、脊柱椎间及椎体植骨的手术指征（如术前影像学诊断、临床表现、保守治疗情况等）、自愿参加临床试验并签署知情同意书等。 排除标准的考虑因素可包括全身或手术部位局部感染、神经、肌肉及血管疾病、手术部位没有足够软组织覆盖、系统性或代谢性疾病、使用化疗药物、接受放射治疗、系统性使用皮质类固醇激素、使用生长因子、长期使用镇静催眠药（连续使用3个月以上）、长期使用非甾体类消炎药（连续使用3个月以上）、脊柱恶性肿瘤、结构性植骨、对产品所用材料过敏、妊娠、精神疾病、药物滥用、酗酒、不能保证在骨折愈合期间戒烟的患者、骨缺损体积较小可实现自身愈合的情形、研究者判断不适合入选的其他情形等。 （2）当适用于四肢骨缺损的填充时： 入选标准的考虑因素可包括年龄（骨骼成熟患者）、性别、软组织损伤情况、自愿参加临床试验并签署知情同意书等。 排除标准的考虑因素可包括全身或手术部位局部感染、缺损部位骨病、缺损部位恶性肿瘤（包括转移瘤）、缺损部位骨坏死、缺损部位神经损伤、严重的软组织损伤、缺损部位血管损伤、骨筋膜室综合征、大范围骨缺损、结构性植骨、严重多发伤、系统性或代谢性疾病、使用化疗药物、接受放射治疗、系统性使用皮质类固醇激素、使用生长因子、长期使用镇静催眠药（连续使用3个月以上）、长期使用非甾体类消炎药（连续使用3个月以上）、对产品所用材料过敏；妊娠；精神疾病、药物滥用、酗酒、不能保证在骨折愈合期间戒烟患者、骨缺损体积较小可实现自身愈合的情形、研究者判断不适合入选的其他情形等。 5.临床试验持续时间与随访时间点 为获得钙磷/硅类骨填充材料所有的安全性和有效性数据，临床试验的随访持续时间或者长于产品的降解时间，或者直至产品植入后的组织反应达到稳定状态。如随访持续时间为6个月，随访时间点至少包括术后1周内、12周±2周、24周±4周。 6.人口统计学和基线特征 （1）人口统计学资料：如性别、年龄、民族、身高、体重等； （2）临床疗效相关的基线数据：考虑因素包括疾病的阶段和程度、临床分类、分型、骨缺损体积、临床症状观察和局部体征检查、影像学检查、软组织、血管、神经损伤类型及程度等； （3）既往病史：是否有骨质疏松、营养不良（钙、磷、蛋白质、铁等）、贫血、激素缺乏（生长激素、甲状旁腺素等）、放射治疗、吸烟、嗜酒、手术史、糖尿病史等。 7.统计方法 临床试验的数据分析应基于不同的分析集，通常包括全分析集、符合方案集和安全集，研究方案中需明确各分析集的定义。数据分析时需考虑数据的完整性，所有签署知情同意书并使用了受试产品的受试者必须纳入最终的统计分析。全分析集中脱落病例主要评价指标缺失值的填补方法（如末次随访结果转结等）需在方案中予以说明，并进行灵敏度分析，以评价缺失数据对研究结果稳定性的影响。主要评价指标的分析需同时在全分析集和符合方案集上进行。安全性指标的分析应基于安全集。数据的剔除或偏倚数据的处理必须有科学依据，并在研究方案中预先说明。 需在方案中预先写明具体的统计检验类型、检验假设、判定疗效有临床意义的界值、统计分析方法、统计分析软件及版本。对于随机对照试验的非劣效设计，主要评价指标达标率的组间差值与非劣效界值（δ）的差异须有统计学意义，并且其差异的95%可信区间下限须大于-δ。 对于同一受试者存在多处/多节段植骨的情况，需对试验结果进行灵敏度分析，即分别对病例（选择多处/多节段植骨中疗效较差者）及例次（所有植入物）进行统计分析。 建议对试验期间发生的所有不良反应的种类、严重程度、发生频率及与试验产品的关系进行列表描述。
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