附录Ⅰ 生物效应 一、植入材料的生物学评价 制造商可参考《关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》（国食药监械〔2007〕345号）出具《生物学评价报告》。 （一）关于《生物学评价报告》 报告中应包括化学分析数据和毒性数据，应提供来源于供应商的材料成分、规格和对起搏器的所有接触材料的定性和定量信息。此外，还应提供试验的所有的方法、结果和控制材料，以便于对研究的结论进行独立的评估。试验浸提的方法应详细描述，如果从提取物中获得了毒性反应，则接下来应该进行对提取物的化学分析以确定毒性化合物的成分。 如果制造商在《生物学评价报告》说明一种材料已经在目前市售的起搏器上使用了很长一段时间，可要求不进行生物相容性试验。制造商有责任提供足够的理由和证据证明不需要进行进一步生物相容性试验。制造商可以以出版物或其他合法资料的形式提交可用的信息和数据，这些出版物和资料必须能够证明在与本附录的生物学试验同样或等价的试验中该材料是无害的。制造商需要对所有可能会影响生物相容性试验结果的拟上市产品的所有配方、制造或处理（包括灭菌）方法的改变进行确认。 （二）《生物学评价报告》中的生物学评价试验可参考以下内容进行： 1.试验原则 应当考虑灭菌对于起搏器材料和潜在的可滤出物的影响，以及因灭菌可能产生的毒性副产品。生物相容性试验应当对经灭菌后最终产品或代表性样品上进行。灭菌后的最终产品和来自灭菌最终产品的可滤出材料的化学分析应在毒性试验之前进行。采用几种材料的应分别进行生物学试验。 2.试验要求及项目 生物相容性试验应依照GB/T 16886系列标准进行。起搏器属和组织接触体内永久植入器械。对起搏器应进行但不限于以下试验： （1）细胞毒性试验 采用细胞培养技术测定材料和材料提取物对细胞引起的细胞溶解（细胞死亡）、细胞生长抑制和其他毒性作用。实验宜采用敏感的MTT法，要求毒性评价不大于2级。 （2）致敏试验 采用诸如豚鼠最大化试验评估材料的致敏可能性。要求无致敏反应。 （3）植入试验 用外科手术法，将最终产品或样品植入预定植入部位或组织内，在肉眼大体观察和显微镜检查下，评价对活体组织的局部病理作用。植入试验应采用阴性对照品。植入时间至少12周。 （4）遗传毒性试验 采用哺乳动物和非哺乳动物的细胞培养或其他技术测定由起搏器材料和/或其浸提液引起的基因突变、染色体结构和数量的改变、以及DNA或基因的其他毒性。 遗传毒性宜采用AMES试验和小鼠淋巴瘤基因突变试验。如果以上两个试验出现阳性结果时可以进一步采用动物体内试验如小鼠骨髓细胞微核试验。 （5）皮内刺激试验 测定材料浸提液的局部刺激作用。刺激计分应不超过1.0。 （6）全身急性毒性试验 测定材料浸提液对动物的全身急性毒性反应。应选用静脉注射法。不应观察到全身急性毒性反应。 （7）亚慢性毒性试验 测定材料浸提液对动物的全身亚慢性毒性反应。应选用静脉注射法、腹腔注射法或皮下注射法。不应观察到全身亚慢性毒性反应。 （8）热原试验 根据相关标准的要求进行。起搏器应符合无热原要求。 二、颗粒物质的释放 制造商应提供证明资料和结果或通过进行型式检测证明起搏器与体液接触的材料不释放超过以下规定的颗粒物质。通过下述试验验证产品是否符合要求。 （一）试验方法 在无菌条件下将起搏器从一次性包装中取出。将起搏器浸入盐溶液中，(盐溶液浓度约9g/l，并适于注射)，装在一个中性玻璃容器中。盐溶液的体积（毫升）是可植入部分表面积（cm2）数值的5±0.5倍。容器用玻璃塞封闭，在37℃±2℃环境下保持8到18小时，整个过程中不停搅动溶液。必须使用同批盐溶液制备同样容积的参考样品，以同样的方法保持并搅动。使用合适测量颗粒大小的仪器（例如应用光阻原理的仪器）比较测试标本和参考样本槽中的液体。 （二）试验结果确认 如果与参考样品相比，测试标本中大于5.0μm的颗粒不超过100个/ml，大于25μm的颗粒不超过5个/ml，则可以确认符合要求。 |
