国家药监局药审中心关于发布《已上市生物制品药学变更 研究技术指导原则（试行）》的通告（2021年第31号） 为指导我国已上市生物制品药学的变更研究，提供可参考的技术标准，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 国家药监局药审中心 2021年6月25日 目 录 一、前言...................................................................................
2 二、基本考量...........................................................................
3 （一）主体责任和持续合规 ................................................... 3 （二）变更风险评估和管理 ................................................... 4 （三）变更可比性研究
........................................................... 4 （四）关联变更.......................................................................
8 （五）辅料和包材变更 ...........................................................
8 三、变更分类...........................................................................
8 四、沟通交流...........................................................................
9 五、生物制品常见变更类别及技术要求................................ 9 （一）原液（3.2.S）.............................................................
10 （二）制剂
(3.2.P)................................................................ 34 （三）按生物制品管理的体外诊断试剂.............................. 57 六、参考文献.........................................................................
60 七、名词解释.........................................................................
62 八、缩写词列表.....................................................................
64 一、前言 本指导原则主要用于指导生物制品上市许可持有人（以下简称持有人）开展生物制品上市后药学变更的研究。生物制品上市后药学变更是指已经获得上市许可的生物制品在生产、质控等方面发生的变化，是持有人持续优化生产工艺，保持工艺稳定和控制的先进性，保证生物制品安全、有效和质量可控的重要手段。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。 为指导持有人有针对性地开展生物制品上市后药学变更研究，加强生物制品全生命周期管理，确保变更后生物制品的安全性、有效性和质量可控性，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》、《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》和《药品上市后变更管理办法（试行）》相关规定和要求，特制订本指导原则。 本指导原则旨在从技术角度阐述生物制品上市后注册管理事项变更中药学变更研究的基本思路和关注点，适用于预防用生物制品、治疗用生物制品和按生物制品管理的体外诊断试剂。 由于生物制品复杂多样，即使相同变更，不同情形下的风险也存在差别，持有人需结合产品特点以及变更的实际开展变更研究，充分评估变更对已上市生物制品安全性、有效性和质量可控性的影响，并按照有关规定进行补充申请、备案或报告，各项具体研究工作的要求可参见已颁布的生物制品相关技术指导原则。 预防用疫苗（以下简称疫苗）广泛应用于健康人群且涉及重大公共卫生问题，建议持有人对上市后变更提前进行充分评估和规划，以尽可能降低变更导致的非预期风险。 对于疫苗、细胞治疗产品等生物制品的上市后变更，除参考本指导原则开展研究，另有规定和技术要求的，也应遵照执行。 本指导原则仅反映当前对的生物制品的科学认知，随着科学研究的进展，相关内容将不断完善与更新。在应用本指导原则时，还应同时参考国际人用药品注册技术协调会（ICH）等相关指导原则的相关要求。 二、基本考量 （一）主体责任和持续合规 持有人是生物制品上市后变更管理的责任主体，承担生物制品全生命周期管理义务，完成生物制品的持续研究工作，确保生物制品上市后符合现行技术要求。持有人应当按照药品监管法律法规的有关要求，建立生物制品上市后变更控制体系，对生物制品上市后药学所有变更研究、研究结果的自我评估和持续动态的变更管理负责。 严格实施药品生产质量管理规范（GMP）和具有有效的药品质量管理体系（PQS）是执行生物制品上市后药学变更的前提和必要条件。持有人应在此基础上，严格执行企业内部变更程序，保证生产过程持续合规，确保按照核准的生产工艺和质量标准组织生物制品生产和检验。 （二）变更风险评估和管理 生物制品上市后药学变更因生物制品自身特点不同，变更事项不同、变更程度不同，带来的潜在风险也会有所差别。因此持有人必须具备足够的知识积累，具备风险识别、风险评估和风险管控的能力。在实施变更时，持有人基于风险，前瞻性设计变更规划，开展充分的研究和必要的验证。风险评估除了评估变更事项本身潜在的风险，还应考虑执行变更中伴随的不确定风险。 生物制品上市后变更研究应以既往产品注册阶段、以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。研究工作越系统、越深入，生产过程中积累的数据越充分，对生物制品上市后药学变更的研究越有帮助。 鼓励持有人不断改进和优化生产工艺，持续提高产品质量，但应证明变更不对产品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响。变更管理工具可使生物制品上市后变更的实施更具可规划性、可预测性和透明度，实现对生物制品上市后变更策略性的规划和高效的管理。持有人可自主选择使用变更管理工具，如既定条件（Established Conditions, ECs）、上市后变更管理方案 (Post-Approval Change Management Protocols，
PACMPs)、生命周期管理（Product Lifecycle Management，PLCM）等。变更管理工具的具体实施办法和要求，另文规定。
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