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国家药监局关于发布晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则的通告（2019年第64号） 为规范和指导我国治疗晚期非小细胞肺癌药物的临床试验设计和终点选择，提供可参考的技术规范，国家药品监督管理局组织制定了《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》，现予发布。 特此通告。 附件：晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则 国家药监局 2019年9月10日 附件 晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则 肺癌的发病率和病死率居全球和中国恶性肿瘤之首[1]。2015年中国新发肿瘤患者392.9万例，死亡233.8万例，新发肺癌78.7万例，死亡63.1万例[2] 。非小细胞肺癌（non-small
cell lung cancer，NSCLC）占肺癌总体的85%，大部分初诊时已为晚期。近年小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）、抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的应用已显著提高了患者生存。 晚期NSCLC为抗肿瘤新药研发的热点领域，创新药物众多，临床证据链日趋复杂，涌现出了复杂的终点指标和研究设计——包括替代终点、中间临床终点和其它创新终点；并出现共同终点平行检验、复合终点序贯检验等复杂设计。现有指导原则尚不能涵盖。因此，本文旨在阐述当前晚期NSCLC临床试验终点的一般性设计与审评考虑，期望为抗肿瘤药物研发人员在晚期肺癌的临床试验设计和终点选择上提供参考，科学、高效地确定药物疗效，提高临床研发效率，使患者更早获益。 本指导原则适用于支持晚期NSCLC适应症注册的临床试验设计及终点选择。本指导原则所涉及的抗肿瘤药物试验设计同样应遵循临床试验设计的一般原则，包括但不限于人用药品注册技术要求国际协调会议（international conference for harmonization，ICH）所发布的E8[1]、E9[2]、E10[3]和E17[4]等指导原则，以及国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）已发布的《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》和《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》等相关内容。 本指导原则所涉及的观点代表当前NMPA对晚期NSCLC临床试验设计和终点选择的审评认识，不能涵盖在抗肿瘤新药研发中遇到的所有情况。鼓励研发从业人员探索科学创新的终点和试验设计，并及时与NMPA的审评部门沟通和交流。 当前晚期NSCLC的治疗目标为延长生命和提高生活质量，关键注册研究的试验终点应能有效反映临床获益的指标或事件。上世纪九十年代前批准的抗肿瘤药物多以总生存期（overall survival，OS）为主要终点。OS的定义明确、客观稳健，是反映患者生存获益的金标准，但试验耗时长且需较大样本量。监管部门为加速药品上市、改善治疗可及性，对难治疾病背景下具有突出临床获益的药物实施加速审批，即允许使用可合理预测临床获益的替代终点，如：客观缓解率（objective response rate，ORR）和无进展生存期（progression free survival，PFS）为主要终点支持新药批准上市[3-5]。 近年晚期NSCLC的治疗模式已从基于组织病理学的细胞毒化疗，转变为基于驱动基因突变等疗效预测生物标志物的分子靶向治疗，以及免疫、细胞毒和抗血管生成等药物联合治疗。监管部门通常基于直接的临床获益批准新药，如OS的延长和肿瘤相关症状的改善，也可接受可预测临床获益的替代终点批准新药，如较高的ORR和足够的缓解持续时间（duration of response，DOR），监管机构需要权衡替代终点和创新研究设计对临床获益评价的影响。本指导原则将对疗效评估的一般性监管要求及支持批准的终点选择进行讨论。 抗肿瘤药物临床试验常用的终点依据来源可分为三类：基于死亡事件的终点，如OS及OS率；基于肿瘤测量的终点，如采用实体瘤疗效评价标准（response
evaluation criteria in solid tumors，RECIST）评估的ORR，或基于RECIST和访视的至进展时间（time to progression，TTP）、PFS和至治疗失败时间（time to treatment failure，TTF）等；基于症状评估的终点如疼痛的减轻、生活质量（quality of life，QoL）等患者报告结果（patient report outcome，PRO）。 终点的选择应结合肿瘤分期、既往治疗和起效特点等因素综合考量。 |
