OS定义为从随机化到任何因素导致患者死亡的时间。OS的判定精确可靠，不易偏倚，常作为首选终点。以OS为主要终点的临床试验需采用随机对照设计，常需较大样本量和更长的随访时间，易受到交叉和后续治疗影响。 OS率定义为自随机化至指定时间节点同一试验组内生存的受试者所占的比例，为OS的中间临床终点，在既往研究中可作为次要终点，随机临床试验中，可通过OS率的比较观察到治疗组的获益，如1年OS率。虽然OS率的计算精确可靠并将更早达到，但OS率通常作为描述性终点，OS率的评估更多受到时间选择的影响，其临床意义和统计学意义尚不明确，提前分析OS率将导致破盲不利于生存获益的检验，现阶段OS率多作为次要终点和支持性证据。 肿瘤临床治疗常基于病灶的影像学评估结果决策，肿瘤测量的终点被视为具有临床获益相关性。RECIST（目前为1.1版本）是目前广泛应用于NSCLC的疗效评价标准。随着免疫检查点抑制剂的使用，免疫治疗疗效评价标准（immune response evaluation criteria in solid tumors，iRECIST）开始应用于临床试验，但对照组为标准化疗时不适用iRECIST判断PFS。目前在以新药注册为目的的肿瘤免疫治疗临床试验中，RECIST 1.1仍为最常用的肿瘤疗效判定标准，推荐在单纯免疫治疗及“头对头”设计的免疫治疗临床试验中增加iRECIST评估标准，并与传统RECIST结果进行对比。 ORR定义为肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例。ORR为完全缓解（complete response，CR）与部分缓解（partial response，PR）的比例之和，ORR不包括疾病稳定（stable disease，SD），排除了疾病自然病程的影响，相比疾病控制率（disease control
rate，DCR），ORR可更可靠反映药物的抗肿瘤活性，是单臂临床试验常用替代终点。 DOR定义为肿瘤第一次评估为客观缓解至第一次评估为PD或PD前任何原因死亡的时间，反映了ORR的持续时间。 PFS定义为从随机化至出现肿瘤客观进展或全因死亡的时间，是OS的替代终点。与TTP相比，PFS包括了任何原因导致的死亡，与OS相关性更高，且不受后续治疗影响，是随机对照设计临床试验最常用的替代终点。 TTP定义为从随机化至出现肿瘤客观进展的时间，不包括死亡。TTP能精确反映治疗带来的近期生存获益，由于排除了死亡，TTP对治疗临床获益的相关性差于PFS和TTF。 TTF定义为从随机化至治疗失败或退出试验的时间，退出试验的原因可为患者要求、疾病进展、死亡或不良事件等。与PFS相比，TTF覆盖了非疾病进展导致的退出，并可包括疾病进展后的继续治疗，是综合的临床终点。因TTF不能充分将药物的疗效和耐受性等因素区分，当前，不常用于抗肿瘤药物确证性研究的主要研究终点。 TTP、PFS和TTF结果的判定均受访视间隔设计和试验质量的影响，如由失访或在研究期间未观察到终点事件而产生的删失和截尾值过多，将影响以上终点结果的分析。 肺癌脑转移患者的纳入及终点指标考虑 脑转移是导致晚期NSCLC疾病进展和治疗失败的重要原因，有症状患者需进行临床干预。既往晚期NSCLC临床试验多排除脑转移患者，或仅入组经局部和系统治疗病情稳定的无症状脑转移患者，因此临床试验结果不能反映药物对脑转移患者的疗效，将导致重要有效性信息的缺失。考虑肺癌脑转移高发，且控制脑转移为转移性NSCLC重要治疗目标，鼓励基于药物前期的临床研究结果，在试验中纳入脑转移患者。注意在基线收集完整准确的脑转移信息，在疗效评估中增加局部转移获益的评价，如颅内缓解率、颅内缓解持续时间和出现新的脑转移至颅内疾病进展时间等。 肿瘤患者症状和体征的改善被认为是直接的临床获益，而非替代终点。监管当局可能基于显著的症状改善（如恶性积液的控制、癌性乏力的改善和骨相关事件的改善等）批准新药上市。复合症状终点中的不同症状指标应具有相似的临床重要性，其临床获益不仅归因于单个指标的改善，对复合终点进行分析时应对具体单个指标进行分析。 当以症状和体征的改善作为支持抗肿瘤药物审批的主要终点时，应当能够区分是肿瘤相关症状的改善还是试验组药物毒性的减小或缺失。如选择具体症状缓解作为终点，受试者需在基线时存在该症状并且症状由疾病导致。 数据缺失、评价不充分将增加症状终点的评价复杂性，应严格执行访视计划使访视完成率均衡和最大化，统计分析计划（statistical analysis plan，SAP）应说明如何处理缺失数据，当患者停止治疗时应该继续收集可供分析的信息。应进行多种症状的前瞻性数据收集。存在多重检验情况时，需要在SAP中说明必要的一类错误控制方法。 我国晚期NSCLC具有高比例的驱动基因突变，其临床试验设计可根据有无疗效预测生物标志物分为富集人群试验和非富集人群试验。 以肿瘤生物标志物富集人群的试验设计，应考虑生物标志物和治疗分线等因素： 1.生物标志物 生物标志物选择：需明确具体的生物标志物命名，例如明确某表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）适用于EGFR第19外显子缺失突变和第21外显子L858R突变。晚期肺癌相关生物标志物的命名应遵循ICH E15[5]。 生物标本要求：标本的取材、固定、储运条件等可显著影响判定结果，需明确研究可采纳的生物标志物来源——原发灶、转移灶或外周血（如ctDNA）等；明确标本的固定要求——石蜡包埋或新鲜冰冻组织；明确标本的储运条件等。以上内容应要在研究方案给予说明或细化为相应的标准操作规程。生物标本的采集、处理、运输、储运和处置的一般性原则应遵循ICH E18[6]的相关要求。 伴随诊断方法：在确定生物标志物和标本要求后，需明确伴随诊断方法。 部分应用广泛、效能已被证实的生物标志物伴随诊断，如检测EGFR敏感突变的测序法或突变扩增系统（amplification refractory mutation system，ARMS）法，可在本地实验室检测，不需明确伴随诊断/诊断试剂盒。 尚未广泛应用，正在临床开发过程中的生物标志物伴随诊断，如PD-L1表达、c-MET扩增和微卫星不稳定性高/错配修复基因缺陷（high microsatellite instability/DNA mismatch repair deficiency，MSI-H/dMMR），需明确伴随诊断方法/诊断试剂盒，并推荐采用中心实验室（接受本地中心实验室）。 鼓励新药和体外伴随诊断试剂同步开发。如开发一个新生物标志物或检测方法，在递交上市申请时应提交充分的关于所选定生物标志物的验证资料。建议在开展关键注册临床试验前与监管沟通讨论所需提交的资料要求。应遵循ICH E16[7]对递交材料的背景、结构以及格式要求准备资料，逐步推进。 2.对治疗分线的考虑：通常初治患者体能状态好，耐受性优于经多线治疗患者。因此，试验设计时需考虑对既往治疗线数进行分层。 应综合疾病背景、药物可及性、临床需求、前期临床试验数据等因素，综合决定以RCT或SAT支持新药注册。 3.RCT的设计和终点考虑：RCT是确证药物疗效最为可靠的方法，OS为反映抗肿瘤药物临床获益的金标准，通常作为RCT的主要终点。随着治疗手段的丰富，OS不断延长增加了评价难度，因此，单独PFS或PFS与OS共终点可被接受作为初治晚期NSCLC注册研究的主要终点。纳入复发难治或无标准治疗患者的RCT则仍推荐OS为主要终点。 选定主要研究终点的同时应确定试验设计的设计——优效、非劣效或是等效设计。当对照组为标准治疗时，可接受优效、非劣效或等效设计，选择等效或非劣效假设时，申请人需要与监管部门沟通等效或非劣效界值；当为安慰剂对照或试验设计为加载设计（Add on）时，仅接受优效设计，安慰剂对照临床试验设计推荐联合最佳支持治疗（best
support care，BSC），以提高对受试者的保护。 在RCT试验中，监管机构鼓励以合理的替代终点和预设的期中分析支持批准，在多臂RCT、预设期中分析、共同主要终点或拟对主要终点多重检验的情况下，需保障复杂设计下主要终点的总体一类错误值，控制在双侧0.05以下。 |
