国家药监局关于发布晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则的通告（2019年第64号） ...

4.SAT的设计及终点考虑：在难治的疾病背景下观察到新药具有突破性疗效时，申请人可与监管机构沟通，考虑采用替代终点的SAT作为支持有条件批准的关键注册研究，并通过后续确证性随机对照试验获得完全批准。

SAT最大的局限是无对照带来的偏倚，导致药物疗效评价的不确定性。因此，如考虑以SAT作为支持新药加速批准的关键研究，应具备如下条件：

充分的历史数据：SAT的历史对照数据应来自高级别循证医学证据——具备相近年代、相同疾病背景和足够样本量的特点。数据可来自单个RCT、真实世界证据、系统回顾和meta分析的结果，并分析现阶段下该数据的可靠性。

难治的疾病背景：SAT应在复发难治的、医疗需求亟待满足的疾病中开展。SAT受试者应为目前标准治疗失败或无标准治疗的患者人群。

以缓解率/客观指标为主要终点：由于无对照设计及历史对照的不确定性，SAT需慎重考虑主要研究终点。ORR定义准确、排除肿瘤自然病程并直接反映药物的抗肿瘤疗效。因此晚期NSCLC的SAT常采用ORR为主要终点。

预设的缓解率目标值：应预设ORR的目标值。目标ORR值95%的置信区间下限应在充分历史数据基础上结合产品自身早期临床数据后，与监管机构沟通共同确定。通常期望目标ORR值与历史对照相比有较大提高，目标ORR值95%的置信区间下限需高于标准治疗历史数据上限^[10]。

持续的缓解时间：在确定ORR达到既定标准基础上，评价缓解持续时间非常重要，持续的缓解时间将增加治疗获益的稳健性，较长的用药时间也反映药物的安全耐受性信息。

独立评审委员会（independent review committee，IRC）：SAT必须使用独立影像评审委员会，以减少研究者偏倚，并采用研究者评价的ORR进行敏感性分析。

SAT上市后要求和模式：由于SAT为有条件的加速批准，申请人需在开展SAT前与监管机构沟通完全批准的条件。 通常情况下，在同一线患者中开展的RCT被视为严谨的确证性临床^[11]，因分子靶向治疗不过分强调化疗的分线，因此在前一线人群中具有严谨统计假设的确证性临床试验也可能被接受。监管部门将结合目标疾病人群发病率、疗效数据的强度、伦理要求等方面综合考虑确证性研究的具体要求。无法完成RCT的罕见情况下，可依据真实世界数据支持完全批准。

（二）不以肿瘤生物标志物富集人群的临床试验

晚期NSCLC中，因尚无明确的疗效预测因子，细胞毒和抗血管药物的临床试验常在非富集人群中开展（考虑组织学区分），部分免疫检查点抑制剂也选择非富集人群开展研究。

非富集试验需着重考虑影响预后的因素（如病理组织学类型、ECOG体能状态评分、既往治疗和基线脑转移等），并将重要预后因素分层。在非富集试验中，治疗分线是试验主要终点选择的重要依据。

现阶段无驱动基因突变的晚期NSCLC的一线标准治疗为以含铂双药为基础的联合治疗方案，可联合抗血管或免疫治疗。与富集人群的RCT设计相似，非富集人群一/二线治疗的RCT可以选择PFS为主要研究终点；二线后的研究推荐选择OS为主要终点，但需考虑后续治疗及交叉可能带来的影响。免疫检查点抑制剂的疗效主要体现为部分患者的长期生存获益，需在一线治疗中关注OS获益的评价，推荐将OS和PFS作为共同主要终点，或将OS作为唯一主要终点。免疫检查点抑制剂的疗效普遍具有延滞拖尾效应，因此不建议对主要终点在过少事件数（如不足计划OS事件数50%）时开展期中分析。

维持治疗的目的是巩固一线治疗获益，延长至疾病进展时间。因此维持治疗临床试验的主要终点宜与治疗目标契合，可选择PFS或TTF为主要终点；当维持治疗的疗效为远期生存获益时，应选择OS为主要终点。

除生物标志物的考虑外，非富集人群与富集人群遵循相同的试验设计和终点选择。

五、晚期非小细胞肺癌新药注册临床试验主要终点获益考虑

在现阶段晚期NSCLC的药物研发中，不同研究终点的RCT设计，均在主要终点达到统计学显著性后评价临床价值。

（一）总生存期

现阶段晚期NSCLC的治疗目标是延长患者生命，提高生活质量。OS是反映生存获益的直接终点，其临床意义重于PFS等替代终点。后续治疗是OS最大的影响因素，因此，在后续治疗均衡的情况下，现阶段国内外专家考虑认为，在转移性肺鳞癌中，2.5个月以上OS获益被认为具有显著的临床价值，非鳞癌中3.25个月以上的OS获益被认为具有显著的临床价值，目标HR的点估计值通常不高于0.80^[12]。通常将风险比和中位获益结合评价，认为两者均达到具有更稳健的OS获益。

（二）无进展生存期

PFS为OS的替代终点，PFS获益能否转化为OS具有不确定性，多种非治疗因素可使PFS的差异达到统计学意义——预后因素分层不均衡、选择了较弱的对照治疗、甚至疗效评价时间点的设计等。现阶段晚期一线NSCLC中，肺鳞癌中3个月以上的PFS获益具有显著的临床价值，非鳞癌中4个月以上的PFS获益具有显著的临床价值，目标HR的点估计值通常不高于0.70^[12]。

（三）客观缓解率

以ORR为主要终点时，核心考虑为全分析集IRC评价的ORR是否达到了预设目标值，并兼顾足够的缓解持续时间。现阶段下晚期NSCLC中，ORR 95%的置信区间下限需达到预设目标值。

六、结语

晚期NSCLC是抗肿瘤药物的研发热点，伴随新药研发，晚期NSCLC治疗的证据链日益丰富，药物临床试验的设计和终点选择趋于复杂。现阶段下，延长生存时间和提高生活质量仍是晚期肺癌治疗的核心目标，临床试验的终点选择均以能够客观高效反映肿瘤治疗临床获益为原则。科学的进步将推动抗肿瘤产品的研发，鼓励申请人与监管机构沟通并探索创新的试验设计和研究终点。本指导原则将基于晚期非小细胞肺癌临床试验的研究进展情况适时进行更新。

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