（二）全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响 药品研制和生产各环节是紧密关联的，生产工艺某一方面变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性带来全面的影响。当体外研究结果尚无法准确判定变更对产品的影响时，需进一步深入研究、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。这也是变更研究工作的出发点。 研究工作一般应从以下方面考虑： 1．评估生产工艺变更对药品的影响 产品生产工艺计划进行变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响，通常可包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、稳定性等方面任何改变进行的评估。研究工作宜根据生产工艺变更的具体情况和变更的类别、原料药及/或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。例如，对于生产工艺变更前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的分析方法，对变更前后杂质状况（杂质种类和杂质量）进行比较性分析。如果变更后产生了新的杂质，或已有杂质水平超出原有的限度时则需根据已发布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》附件1或2来判断该杂质的含量是否合理，如不合理，需提供充分的安全性以及杂质限度依据，可参照决策树来考虑下一步的研究工作，包括需要考虑进行相应的毒理学研究工作。除本指导原则中各类变更项下建议进行的研究工作外，还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。如片剂某些生产工艺变更，除进行溶出/释放行为比较外，还需要考察其他重要的物理参数是否发生改变。 2．评估生产工艺变更后产品与参比样品的等同性或等效性 生产工艺变更后产品应与参比样品保持质量等同，临床等效。 在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性和/或稳定性方面进行研究验证工作的基础上，应进行全面的分析，评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。一般可通过对生产工艺变更前后考察结果进行比较和分析，并与参比样品进行比较研究，判定变更后与变更前产品/参比样品结果是否是等同的。这些比较研究可以包括溶出度、释放度等项目的比较，也可包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1—3批样品进行。重大变更通常采用变更后3批样品进行对比研究，微小变更可采用变更后1批样品进行研究。 根据生产工艺变更的级别，评估是否需要进行稳定性考察及稳定性考察方案，变更后样品稳定性试验一般采用1—3批样品进行3—6个月加速实验和长期留样考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。重大变更一般采用3批样品进行稳定性试验，微小变更可采用1批样品进行试验。稳定性试验产品具体批次和考察时间需根据生产工艺变更对产品品质的影响程度、产品的稳定性情况等因素综合确定，对于重大变更，或试验结果提示产品稳定性差的，建议选择较多的样品批次并延长考察时间。对于注射剂的变更，稳定性试验用样品批次和考察时间还需符合相关技术要求。 某些情况下，产品生产工艺变更前后并不能保持等同或等效，即变更对产品安全性、有效性和质量可控性产生一定影响。如果仍希望实施这种变更，则需要通过药学、生物学等系列研究工作，证明实施这种变更不会对产品质量产生负面影响。例如，研究发现某生产工艺变更引发新的降解产物，但进一步研究结果证实，该降解产物并不会引发安全性方面的担忧，这种变更仍可以实施。 已上市化学药品变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验证应采用在实际商业化生产线上生产的样品。 原料药可与变更前产品进行质量对比研究，但应考虑对关联制剂的质量影响，及时将变更情况通知制剂生产企业。 生产工艺某一项变更往往不是独立发生的。例如，生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方中已有药用要求的辅料变更可能伴随或引发药品质量标准变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。 对于关联变更，研究工作可按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路分别进行。由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同，即这些变更可能归属于不同类别，需注意按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。例如某药物普通片处方中辅料种类变更属于本指导原则重大变更的范畴；在处方中辅料变更的同时，药品质量标准中鉴别项增加HPLC检查，属于药品注册标准微小变更的范畴。对于上述关联变更，需分别按照辅料重大变更及注册标准微小变更的要求，开展相应的研究工作。总体上，由于辅料重大变更对药品安全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，可能需要考虑进行有关生物学研究工作。 本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成的原料药生产工艺的变更，一般包括变更生产路线（如缩短、延长或调整生产路线等）、变更生产条件（如搅拌方式、干燥方式等工艺原理变更，投料量、反应温度、反应时间、搅拌速度、搅拌时间等工艺参数变更）、变更物料控制/过程控制（如变更试剂、起始原料来源、制备工艺、质量控制等）及其他可能的变更。生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及多种情况如批量、设备的变更，此种情况下，需要基于风险评估的结果，根据对生产工艺、产品质量的影响程度，考虑各自进行相应的评估或研究工作。 总之，变更原料药生产工艺不应对药物安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。 原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等方面的影响。变更原料药生产工艺可能会引起杂质种类及含量的变化，也可能引起原料药物理性质的改变，进而对药品质量产生不良影响。一般认为，越接近合成路线最后一步反应（不包括成盐或精制，最后一步反应仅限于形成共价键的反应，该步反应形成的中间体为最终中间体）的变更，越可能影响原料药质量。 研究工作宜重点考察变更前后原料药质量是否一致。变更前后质量比较研究主要考察两方面内容，一是杂质状况（杂质种类、含量），二是原料药物理性质。但特殊情况下其他因素也比较重要，需要注意进行比较研究。例如，当原料药为具有生物活性的立体异构体或类似物的混合物时，需注意考察异构体或类似物的比例在变更后是否仍符合质量标准。如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内。某些情况下需注意考察原料药的结构及稳定性有无改变。此外，原料药生产工艺微小变更如重金属水平增加等，可能对某些制剂的稳定性产生影响，研究中可能还需关注相应制剂的稳定性情况。
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