1．杂质状况 研究工作主要是评估原有杂质是否有变化，是否有新杂质产生。同时，还需根据工艺变更的具体情况对溶剂残留量及无机杂质等进行检查。 生产工艺变更后确定从哪步反应开始考察杂质的变化状况，以及建立适宜的杂质检测方法，对杂质状况研究非常重要。 最理想的情况是生产工艺某步反应发生变更后，分离该步反应的中间体，并对杂质状况进行检查。如结果显示杂质状况等同，则认为原料药杂质水平未受该项变更的影响。如结果显示杂质状况不一致，则需对后续各步反应中间体杂质状况进行考察。但是，一般这种理想情况因种种原因很难实施。例如，没有理想的中间体杂质检测方法，没有原工艺中间体的杂质数据可供比较，或很难分离出中间体进行考察等。此时，也可采用对原料药杂质水平进行检查的研究方法，证明杂质状况的一致性。因此，工艺变更前后杂质状况是否一致，可以通过对变更后某一中间体或原料药本身的杂质状况的比较研究两种方法中的任一种来证明，但对无法分离的多步反应中间体混合产物，是无法通过中间体的杂质状况研究来证明工艺变更前后杂质水平一致性的。 采用的杂质检查方法应对原有杂质和新产生的杂质均可以进行有效的分离和检测。对于新建立的杂质检查方法，需进行翔实的方法学研究，变更前后杂质水平需采用统一的方法进行比较。当结果符合以下条件时，则可认为工艺变更前后杂质状况一致：①变更后原料药中新未知杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》及国际通行指导原则如ICH Q3规定的鉴定限度，遗传毒性杂质符合ICH M7要求；②已知杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；③新使用的溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》或国际通行指导原则的有关规定；④新的无机杂质符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》或国际通行指导原则的有关要求。 2．物理性质 一般而言，多数合成工艺中均涉及到将原料药粗品溶解到合适的溶剂中，再通过结晶或沉淀来分离纯化，通常这一步操作与原料药的物理性质密切相关。最后一步反应中间体以前的工艺变更一般不影响原料药的物理性质，但在特殊情况下，如工艺变更引起粗品溶液中已知杂质水平显著升高或产生新杂质，也可能影响原料药的晶型等物理性质。故当原料药的物理性质直接影响制剂性能时，如果最后一步反应中间体以前的工艺变更前后杂质状况不同，还需研究变更前后原料药的物理性质是否等同。 可能影响制剂性能的原料药物理性质主要是粒度及晶型，这里的晶型包含水合物、溶剂化物及无定形物。个别情况下，其他物理性质如堆密度等可能也是需要考虑的研究内容。当结果显示晶型及粒度等符合质量标准要求，或标准中无规定，检测结果在原工艺生产的多批产品测定范围内，则可认为变更前后原料药物理性质等同。 如果研究结果证明变更前后该步反应产物（或原料药）的杂质状况及原料药物理性质均等同，则说明变更前后原料药质量保持一致。如果研究结果显示变更前后原料药质量不完全一致，工艺变更对药品质量产生一定影响的，应视情况从安全性及有效性两个方面进行更加深入和全面的研究。例如，杂质个数或杂质含量超出原标准限度规定，或出现新杂质等，需根据已发布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》或国际通行指导原则对杂质进行研究。 1．变更生产路线 （1）中等变更 在原批准工艺路线基础上延长工艺路线，将原起始物料作为中间体（中间体与原起始物料制备工艺、质量一致）。 （2）重大变更： 包括但不限于以下变更内容： 1）合成路线发生变化。变更某一步或几步反应，甚至整个合成路线等，将原合成路线中的某中间体作为起始原料等。 2）改变制备方式，如将合成工艺改为发酵工艺，反之亦同。 2．变更生产条件 （1）微小变更： 在已经获得批准的，并经验证可控制产品质量的工艺参数范围内的变更（如搅拌时间和搅拌速度）。应同时满足下列条件：合成路线和中间体保持不变，成品和中间体质量标准不变或提高，对杂质谱和杂质含量不产生不良影响；不使用新试剂、新催化剂或新溶剂。 （2）重大变更： 包括但不限于以下变更内容： 1）显著影响原料药质量的工艺（如关键步骤、关键工艺参数）变更。 2）变更无菌原料药的无菌/灭菌生产工艺。 3）改变最后一步反应及后续工序（包括成盐、精制）生产条件，并可能影响产品质量的变更。 总体上，此类变更不应引起原料药质量的降低。如果研究结果显示，变更后原料药质量降低，如杂质增加等，需提供充分的依据，证明此种变化不会影响产品的安全性，并提供此种工艺变更的必要性依据。另外，还要对变更前后原料药的稳定性进行全面的对比研究。 3．变更物料控制/过程控制 （1）微小变更： 前提条件：生产路线及生产条件不发生变更。 1）起始原料来源发生变更，但其制备工艺和质量标准未发生变化。 2）变更原料药合成工艺中所用溶剂、试剂的来源，不变更其质量。 3）变更起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准，变更前后所涉及中间体或原料药的杂质状况是改善或相当的。如增加起始原料、溶剂、试剂、中间体的质控项目，或收严限度，或采用新分析方法替代现有方法，新方法在专属性、灵敏度等方面有改进和提高。 （2）中等变更： 前提条件：生产路线及生产条件不发生变更，变更发生在除最后一步反应以外的其他工艺步骤，不应导致原料药、相应中间体质量的降低。 1）变更起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准，变更前后所涉及中间体或原料药的杂质状况是等同的。 这种变更包括减少起始原料、溶剂、试剂、中间体的质控项目，或放宽限度，或采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专属性、灵敏度等方面并未得到改进和提高。例如，这种变更可能是删除一项不再需要或多余的检查，如因改变起始原料供货商，某一杂质已不存在的情况下，申请删除该杂质的检查；某溶剂含量已采用色谱方法进行检查，申请删除沸点检查等。这类变更形式上减少了起始原料、溶剂、试剂、中间体的质控项目，但变更后原料药的质量不得降低，即变更应不会对所涉及中间体（或原料药）质量产生负面影响，变更前后所涉及中间体或原料药的杂质状况应是等同的，这是变更需满足的前提条件。例如，拟将起始原料含量限度由98%—102%修改为90%—102%，需对使用接近含量下限（90%）的起始原料制备的中间体或原料药进行考察，证明变更前后质量的等同性。如果发现变更前后原料药的质量不等同，这种变更已不属于中等变更的范畴，需要按照重大变更的要求进行更全面的研究。除有充分的理由，一般不鼓励进行此种变更。 2）因安全性或质量问题，增加或替换过程控制。 （3）重大变更： 包括但不限于以下变更内容： 1）最后一步反应放宽物料的控制或过程控制可能影响产品质量的的变更。例如粗品和精制用试剂（如溶剂、有机盐、无机盐等）的控制标准放宽或控制项目的减少应属于重大变更。除此之外标准的收紧、控制项目的增加或检测方法的优化，可结合具体情况归属于中等变更或微小变更。 2）起始原料制备工艺发生变更，且有可能改变杂质谱或杂质含量。 3）对成品质量有重大影响的过程控制措施的放宽或取消。 4）对成品质量有重大影响的起始物料质量标准放宽。
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