化学药品生产工艺变更主要包括变更辅料（生产商、型号、级别、用量、种类等）、变更生产设备、变更制备工艺（工艺原理变更如干法制粒和湿法制粒的互变，工艺条件变更如干燥温度、压片硬度等）、变更制剂生产过程质量控制方法及其限度（中间体质量标准变更、过程检验项目变更）等。 制剂处方发生变更后，需进行相应的研究工作，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。研究工作宜根据以下方面综合进行：①变更的具体情况，②变更对药品的影响程度，③制剂的特性等。研究工作中重点关注以下方面：第一，辅料的性质。变更涉及的辅料是否为影响药物溶出行为、释放行为，或影响制剂体内药物吸收速度和程度的“关键性”辅料。辅料有时会影响药物的吸收速度与程度。以口服制剂为例，大剂量使用某些辅料，如聚山梨酯80等表面活性剂和甘露醇、山梨醇等甜味剂可能会引起生物利用度的改变。而对于缓释/控释制剂，缓释材料种类或用量变更对药物释放行为有较显著的影响。对渗透泵等制剂而言，调节药物释放的物质的种类及用量改变对药物释放速度的影响是很大的，多数情况下可能影响其体内生物利用度。对于经皮给药制剂，渗透促进剂种类或用量改变可能对药物皮肤渗透量有较显著的影响，可能影响产品疗效。因此，如果变更涉及上述“关键性”辅料，需考虑进行全面的研究工作，全面考察变更后产品与参比样品安全性、有效性和质量可控性方面的一致性。第二，制剂的特性。对于不同特性制剂，处方中已有药用要求的辅料变更可能对质量、疗效和安全性造成的影响是不同的。以口服固体制剂为例，缓释/控释等特殊释放制剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大，这些制剂处方中辅料变更对产品的影响可能较普通制剂大，需考虑进行全面的研究工作。 制剂生产工艺发生变更后，需进行相应的研究工作，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。研究工作宜根据以下方面综合进行：①变更对药品的影响程度，②制剂生产工艺的复杂难易等。研究工作中宜重点关注生产工艺变更是否涉及制剂生产的关键环节或重要参数，因为这些关键生产环节或操作参数对保证药品质量非常重要。以乳剂生产过程为例，乳化环节是控制乳粒大小的重要过程，原料药的加入次序也会对产品质量产生重要影响，与其他生产环节的变更相比，涉及这些过程的变更可能对药品质量产生较显著的影响。对于药物理化性质稳定的真溶液，生产过程中原辅料加入次序对药品质量基本不会产生影响；而对于稳定性不佳需要添加稳定剂等、或者药物稳定性受pH值影响很大的真溶液，原辅料的加入次序会对质量产生显著影响。无菌产品生产工艺变更不应降低产品的无菌保证水平。 1．辅料生产商、型号或级别变更： 制剂处方中已有药用要求的辅料变更一般包括变更辅料来源、型号或级别，变更辅料用量，变更辅料种类。处方中辅料变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。处方中变更，需使用符合药用要求的辅料，并避免使用可能涉及BSE（bovine spongiform encephalopathy，牛海绵状脑病）问题的动物来源的辅料。 （1）微小变更： 前提条件：改变对产品质量和性能不产生任何影响。 辅料供应商变更，辅料的型号、级别以及质量标准仍相同。如果上述改变可引起药物溶出或释放行为发生显著变化，建议按照中等或重大变更进行研究验证。 非固体制剂：结构主要为单一化学实体（纯度≥95%）的赋形剂供应商的变更，或者其他辅料供应商的变更。 （2）中等变更： 前提条件：变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。辅料的功能特性一致。 这种变更指辅料种类、辅料的功能和特性没有改变，但辅料的来源（植物源性、动物源性等）、型号或级别发生改变。例如，用植物源性或合成辅料替代动物源性辅料，如用植物源性硬脂酸镁替代动物源性硬脂酸镁；包括用玉米淀粉替代小麦淀粉；也包括用一种型号辅料替代另一种型号的相同辅料，如用微晶纤维素PH200替代微晶纤维素PH101。但对于改性淀粉如预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠等，由于其特性及功能与小麦淀粉有显著不同，它们与小麦淀粉之间的替代不属于此类范畴。 此类变更一般认为对药物质量不会产生显著影响。但是，如果辅料型号或级别改变引起药物溶出或释放行为发生显著变化，可能影响药物在体内的吸收，此时建议按照重大变更进行研究验证。 （3）重大变更：不包含在以上变更情况，对药品质量可能产生较显著影响的变更均属于重大变更。 2．辅料种类变更 （1）中等变更： 前提条件：变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。 着色剂、芳香剂、矫味剂变更：变更包括增加着色剂；增加或删除芳香剂、矫味剂，但着色剂、芳香剂、矫味剂在处方中的比例不多于2%（w/w）或2%（w/v）。 固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料等。 （2）重大变更： 对于辅料种类的变更，如果不包含在以上变更情况，对药品质量可能产生较显著影响的，涉及增加或减少辅料种类的变更被归入重大变更。 此类变更一般认为对药品质量可能产生较显著的影响。制粒溶剂的变更（例如将乙醇改为水），即使在药品生产过程中可能会将其去除，也会从质和量上改变药品的组成，属于重大变更。 3．辅料用量变更 （1）微小变更： 前提条件：改变对产品质量和性能不产生任何影响。变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。 1）普通口服固体制剂 辅料用量变更，以其在处方中的百分比（w/w）表示，应小于或等于下表中的百分比范围（本文所述辅料用量范围均为参考值，持有人应结合具体品种情况进行评估和研究）：
该百分比是假设产品中的原料药按标示量/效价的100%投料，所有辅料的变更累计应不大于5%。（例如：一个产品的处方包括活性成分A、乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁，那么乳糖和微晶纤维素变更的绝对总量不应超过5%（例如乳糖增加2.5%同时微晶纤维素减少2.5%）
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