（3）重大变更： 此类变更一般认为对药品质量可能产生较显著的影响。 缓释控释制剂中非释药控制性辅料用量变化幅度大于10%；释药控释性辅料用量变化幅度大于中等级别变更的改变（如超过原产品处方中所有释药控制性辅料的10%，产品总重量仍符合或略超出原产品质量要求）；对于治疗窗窄的药物，释药控制性辅料用量变化幅度大于5%，或释药控释性辅料种类发生变化。 普通片剂处方中辅料种类、用量发生重大变化，例如微晶纤维素增加5%时，片剂的重量增加。如果新的目标重量不在批准的最初申报的范围内，属于中等或重大变更，其他辅料的变更情况可参考前面几个表格。 半固体制剂添加了新的渗透促进剂；半固体制剂防腐剂用量变更超过20%（包括删除）或使用不同的防腐剂。 制备混悬型半固体制剂原料药的晶型发生改变。 注射剂辅料种类或用量发生变更等。 定量吸入气雾剂和吸入粉雾剂的处方变化也属于重大变更。 以上变更需要进行全面的研究和验证工作。 1．变更生产设备 （1）微小变更： 1）将运送物料的非自动化或非机械化的设备改为自动化或机械化的设备； 2）设计和工作原理的相同，但容量相同或不同的设备的变更，前提是批量在申报/验证范围内。 （2）中等变更： 无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另一种设备；非无菌制剂生产中采用设计原理不同的设备替代另一种设备；改变半固体制剂生产中混合设备类型，由高速剪切机变更为低速剪切机，或相反变更。如涉及无菌产品时，变更生产设备不应降低产品的无菌保证水平。 （3）重大变更： 不包含在以上两种变更之内，对药品质量可能产生较显著的影响的生产设备变更。例如将湿法制粒设备改变为干法制粒设备，或相反变更；将烘箱干燥设备变为流化床干燥设备或相反变更；无菌过滤中滤器孔径、材质变更；延长总冻干时间的冻干设备的替换或增加等。 2．变更制剂生产过程 （1）微小变更： 1）前提条件 增加新的生产过程质量控制方法或制订更严格的质控限度，以更好地控制药品生产和保证药品质量。 对于此类变更，制剂生产工艺及原有生产过程质量控制方法没有改变。除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。药物溶出或释放行为没有改变。如果因为制剂生产过程中出现意外事件或发现药品存在稳定性问题而进行的上述变更，不属于此类变更的范围。 2）在申报/验证范围内变更工艺参数，如混合时间和运行速度。 3）片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更。这种变更包括在片剂、胶囊、栓剂或阴道栓表面增加、删除或修改印字、标记等。 4）普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、尺寸变更。对于这种变更，制剂处方（辅料组成及用量）和制备工艺没有改变，仅是外形（形状、尺寸）发生改变，如由圆形片变为异形片（菱形）等。由于缓释控释制剂形状或尺寸的变化可能会对药物释放行为产生影响，不属于微小变更的范围。 5）筛网材质、目数相同，仅改变筛子大小，不改变所筛的物料的颗粒大小分布。 6）半固体制剂：在已批准的申请范围内的混合速率、混合时间、操作速度和持续时间的变更，包括将组份（活性成份除外）加入到油相或水相顺序变更。 （2）中等变更： 1）前提条件 此类变更不应引起制剂生产工艺的根本性改变。对于无菌产品，生产工艺变更无菌保证水平不得降低。不引起产品与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变。变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。 2）超出申报/验证范围的工艺变更，如混合时间和运行速度。例如：普通口服固体制剂、缓释控释制剂物料混合过程的混合时间及混合速度等变更，半固体制剂混合过程中的混合速度、混合时间、冷却速度等生产过程的变更，半固体制剂水相与油相混合过程的变更。 3）缓释或控释片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状、尺寸变更。这种变更包括片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状变化，如圆形片变为异形片（菱形等）等，但制剂处方没有改变。对于缓释制剂/控释制剂，制剂形状与药物释放行为有一定关系，因此，外形变化在某些时候对药物释放行为可能是有影响的，需注意对变更前后药物释放行为进行较为充分的比较研究。 4）混悬液药品原料药粒径分布的变更。 5）对于无菌制剂，包括：①对采用终端灭菌工艺生产的无菌制剂，取消中间过程的滤过环节；②变更除菌过滤过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但滤过材料和孔径不变）；③从单一过滤器改为两个无菌级过滤器串联，或原液/药液重复过滤的过滤工艺变更等。 （3）重大变更： 此类变更一般认为对药品质量可能产生较显著的影响。 1）制剂生产过程或生产工艺发生重大变化的，如口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制粒，或相反变更；如生产过程干燥方法从烘箱干燥变为流化床干燥或相反变更等。 2）制剂生产工艺变更可能影响制剂控释或缓释特性（如形状变化、加入或取消刻字等）的，可能影响制剂（如吸入剂、喷雾剂）体内吸收的，或影响制剂其他特性（如药物粒度）的。 3）制粒溶剂的变更（例如将乙醇改为水），即使在药品生产过程中可能会将其去除，也会从质和量上改变药品的组成，这一变更可能对配方的质量和性能有显著影响，属于重大变更。 4）无菌生产过程变更可能影响药品无菌保证水平的，包括：①变更产品灭菌工艺，由除菌过滤灭菌工艺变更为终端灭菌工艺或者相反的变更；终端灭菌工艺由残存概率法变更为过度杀灭法或者相反的变更；从干热灭菌、辐射灭菌中的一种灭菌工艺变更为另一种灭菌工艺等。②用不同操作原理的灭菌柜替代原灭菌柜。③变更灭菌柜的药品装载量和装载方式，且超出原验证的范畴的。④无菌生产工艺中使用的过滤器材料或孔径的变更。⑤使用不同容量的冻干设备替代原冻干设备，或增加不同容量的冻干设备，新的冻干设备与原冻干设备的操作参数和总的生产时间有改变。⑥无菌工艺步骤的增加、减少或替代。 1．同品种上市背景信息：包括品种国内外上市情况、国家标准和国内外药典收载情况。 2．申报品种获准上市的信息，包括批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及最近一次再注册的批准信息等内容。 3．简述变更事项 简述变更事项。若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。 如在工艺变更的同时有关联变更，应说明关联变更的情况。
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