4．结构确证 根据相应的指导原则，针对变更的情况简述必要的结构确证研究。 范例：本次变更后的工艺采用了全新的合成路线，对变更后的样品进行了元素分析、红外、紫外、核磁共振、质谱、热分析（DSC/TGA）和粉末*-射线衍射项目的测试，并进行了解析。C、H、N元素分析实测值与理论值基本一致。红外光谱可见**、**等特征官能团的相关峰，紫外吸收特征显示结构中存在苯环，核磁共振H谱显示***、碳谱显示***，与****所含的C/H原子数相符，DEPT谱表明***，HMQC/HMBC谱表明***；ESI-MS质谱得到[M+H]+峰为****，与***的分子量一致。热分析结果显示本品无结晶水，熔融温度为****。粉末*-射线衍射试验显示本品为结晶性粉末，且与变更前及文献报道的参比样品晶型一致。综合解析基本可以确定本品的结构，且工艺变更未引起终产品结构的变化。 5．质量研究与质量标准 （1）质量标准 说明企业原执行标准和本次拟定的新标准，此次有无因生产工艺变更所导致的关联变更项目。 说明该品种国内外药典收载情况，以文字或列表方式对原执行标准、现行版中国药典以及国外主流药典进行比较。对原执行标准/拟定新标准是否符合现行技术要求进行评价，如不符合现行要求应进行系统的方法学研究和修订。 范例：
（2）方法学研究与验证 根据工艺变更及拟定的质量标准的变更情况对变更的项目进行相应的方法学研究和验证。重点对有关物质、残留溶剂、含量等项目的检测方法的适用性进行分析，决定是否需要进行方法学验证。应对进行的验证工作能否支持检测方法的可行性进行自我评价。 1）杂质分析 ①杂质谱分析：以列表的方式列明产品中可能含有的杂质，并与变更前的杂质谱进行比较。 范例：变更前后的杂质谱对比如下：
②方法适用性：原料药生产工艺的变更可能会引入新的杂质，应在生产工艺变更后，对方法的适用性进行验证。 范例：方法适用性：修订后方法为：C18柱；以****为流动相；检测波长***nm。与原国家标准YBH****相比，方法进行了如下变更：① ****；② ****。 采用修订后的有关物质检查方法对新工艺样品进行了酸、碱、氧化、高温、光照条件下的破坏试验，各降解产物可与主峰良好分离。进行了专属性试验（起始原料****、中间体***、***和主峰均能达到良好分离）、线性（杂质I、II在***范围内线性良好）、溶液稳定性（24h）、检测限（杂质I、II分别为***、***）/定量限、方法耐用性试验，均符合要求，对供试品溶液浓度进行了筛选，结果显示浓度为0.5mg/ml时能充分有效检出杂质。 2）其他项目 其他重点研究项目包括熔点、晶型、比旋度、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、残留溶剂、含量测定等。 （3）质量对比研究 根据变更的具体情况，选择适当的项目与变更前的原料药进行质量比较研究，重点证明生产工艺的变更并未引起原料药质量的降低。对变更前后样品质量的变化情况进行评价，重点关注能灵敏反映产品质量变化的项目，如溶液澄清度与颜色、有关物质、残留溶剂等项目。建议以列表的形式体现。 范例：杂质对比研究方面，依法对比检查新工艺和原工艺各3批样品，结果单个最大杂质：新工艺三批样品为****，原工艺样品为****；杂质总量：新工艺3批样品为***，原工艺样品为****。新工艺样品与原工艺样品相比，杂质明显下降，且未见有新增未知杂质。 6．批检验报告 提供三个连续批次（批号：）的检验报告，应提供样品的生产时间、地点、批量等信息。并给出变更前三批样品的数据资料，对关键指标进行列表对比。 7．稳定性对比研究 根据变更对质量的影响程度及化合物的稳定性，评估是否需要进行稳定性考察以及稳定性研究的方案，如发生中等或重大变更，一般应对1—3批变更后样品进行6个月加速及长期留样考察，以文字或列表的方式与参比样品或变更前样品的稳定性数据（如方法学适用）进行比较。对关键项目，如有关物质，应列出具体检测数据，比较其变化趋势。根据已上市产品的保存条件和有效期，以及与变更前样品的对比研究和有效期来评价采用变更后工艺生产样品的贮存条件和有效期的合理性。 范例：以性状、熔点、干燥失重、有关物质（已知杂质I，其他最大单个杂质，总杂质）、含量为考察指标。对采用新工艺三批样品进行了加速试验（40℃，RH75%）6个月和长期留样试验（25℃，RH60%）***个月，结果显示各项考察指标均无明显变化，且与采用原工艺生产样品的稳定性数据基本一致。以上试验结果显示新工艺生产的样品稳定，有效期可参照原工艺样品定为****个月。
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