第二节 工艺规程 第四十条 药用辅料应当有经企业批准的工艺规程。工艺规程的制定应当以申报登记的工艺为依据。 第四十一条 工艺规程不得任意更改。如需更改，应当按照相关的文件管理规定修订、审核、批准。工艺规程的内容至少应当包括： （一）药用辅料名称：产品名称和产品代码。 （二）所用物料清单（包括生产过程中使用，但不在成品中出现的物料）：阐明每一物料的指定名称和物料代码，准确描述投料量或者投料比，包括计量单位。如果批量不固定，应当进行科学评估，确定相应的批量范围。 （三）生产操作要求：对生产场所和所用设备的说明；关键设备的准备（如清洗、组装、校准、灭菌等）所采用的方法或者相应操作规程编号；详细的生产步骤和工艺参数说明；所有中间控制方法及标准；中间体、待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；需要说明的注意事项。 （四）包装操作要求：包装材料的清单、包装操作步骤的说明、需要说明的注意事项。 第三节 批记录 第四十二条 每批产品均应当有相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产历史以及与该批产品质量有关的情况，并至少符合下列要求： （一）批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品信息：如产品的名称、规格和批号。 （二）原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。在生产过程中，关键操作应当及时记录和复核。 （三）批记录的内容应当包括： 1.生产以及中间工序开始、结束的日期和时间； 2.所用主要设备和生产线的编号； 3.每批物料或者中间体的品名、编号或者批号； 4.生产过程中所用物料的数量（重量或者其他计量单位）； 5.中间控制或者实验室控制的结果； 6.各工序操作区使用前后的清场记录； 7.生产重要步骤实际收率或者产量的说明，以及理论收率的百分数； 8.标签控制记录，并尽可能附上所有使用标签的实样； 9.包装材料、容器或者密封件的详细说明； 10.对取样过程的详细描述； 11.生产重要步骤操作、复核、监督人员的签名； 12.偏差调查记录或者编号； 13.成品检验记录； 14.以无菌操作方式生产药用辅料时，应当有无菌操作区关键点环境监测的记录。 第九章 生产管理 第一节 原 则 第四十三条 药用辅料生产应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药用辅料符合规定的质量标准。 第四十四条 企业应当建立清场管理规程。每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关、可能影响后续生产的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对上次清场情况进行确认。 第二节 生产过程控制 第四十五条 企业应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保产品的可追溯性和质量均一性。每批产品均应当编制唯一的批号。 第四十六条 企业应当按照工艺规程进行物料准备，需要人工称量的物料应当确保按照配方准确称量并由他人独立复核，且有复核记录，使用自动称量或者配料系统的应当确保系统准确。 第四十七条 生产启动前，应当确认物料、生产环境、设备符合要求，并按工艺规程进行生产。 第四十八条 企业应当在工艺规程中明确，不合格的中间体不得流入下道工序。企业应当加强对生产过程中影响产品质量的各个因素的控制，可以采用中间检验或者生产过程工艺参数控制的方法，确保产品质量满足标准要求。过程中抽样和检测应当按照书面指示进行并保留记录。 工艺规程还应当规定药用辅料生产各工艺步骤的完成时间和间隔时间。此外，还应当规定直接接触产品的设备、容器、包装材料和其他物品的清洗、干燥、灭菌到使用的最长间隔时间。 第四十九条 批次混合指将符合同一质量标准的药用辅料中间体或者成品合并，以得到均一产品的工艺过程。不得将不合格批次与其他合格批次混合。 拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相应的质量标准。 应当控制混合操作，以确保最终批次的均匀性，批与批之间应当有重现性。混合后的批次应当进行检验，确认其符合质量标准。混合的批次应当分配唯一的批号，且混合批次的有效期或者复验期应当根据参与混合的最早批次的生产日期确定，并考虑产品的稳定性。混合过程应当加以控制并有完整记录，应当能够追溯到参与混合的每个单独批次，且应当遵循取样程序，以确保从混合物中采集的样品代表该批次。 第五十条 物料和溶剂的回收应当符合下列要求： （一）在同一或者不同的工艺步骤中使用的回收溶剂，应当制定并符合回收溶剂的使用标准或者与其它溶剂混用的标准。 （二）需反复使用的母液以及含有可回收药用辅料、反应物或者中间体的滤液，应当制定并符合投料的标准。 （三）回收的母液和溶剂应当有完整、可追溯的记录。 （四）应当制定科学合理的回收次数。 第五十一条 药用辅料产品根据风险评估的结果，可以进行返工或者重新加工，但应当遵循返工和重新加工的规程。未经质量管理部门审核批准，不得进行返工或者重新加工。 为保证返工产品符合设定的标准、规格和特性，应当对返工后物料的质量进行评估并有完整记录。应当有充分的调查、评估及记录证明返工后产品的质量至少等同于其他合格产品，且造成返工药用辅料不合格预期的原因并非工艺缺陷。不允许只依靠最终检验来判断返工产品是否符合标准，应当对返工或者重新加工过程进行调查和评估。 经过返工、重新加工后的产品应当建立独立的批号编制规则，以区别正常生产的产品。经过返工、重新加工后的产品不得与其他批次产品进行混合。 质量管理部门应当评估返工或者重新加工过程对产品质量的影响，必要时进行额外的检验和稳定性考察；应当特别注意使用适当的分析方法对返工或者重新加工批次与按既定工艺生产批次的杂质进行对比分析。 |
