——质子碳离子治疗系统临床评价技术审查指导原则（国家食品药品监管总局通告2018年第4号）附录
一、总则 质子/碳离子治疗系统临床试验（以下简称临床试验），是指在具备相应条件的临床试验机构中，对拟申请注册的质子/碳离子治疗系统在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认或者验证的过程。 临床试验应当遵守依法原则、伦理原则和科学原则，尽可能保障受试者以及相关人员的安全，有充分的科学依据和明确的试验目的。临床试验全过程应按照《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求进行，包括方案设计、组织实施、监查、核查、质量控制以及数据的采集、记录、分析总结和报告等。 二、临床试验前的准备 临床试验前应按照《关于医疗器械临床试验备案有关事宜的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2015年第87号）要求备案。 质子/碳离子治疗系统和治疗计划系统在进行临床试验前应通过验收，满足临床治疗使用要求。 治疗室内所有与质子/碳离子治疗相关的医疗设备，如影像定位系统等，均应通过验收测试，符合临床治疗使用要求。 碳离子治疗系统应提供生物剂量模型、RBE值确定的依据，例如动物实验资料等。 三、临床试验医疗机构要求 临床试验医疗机构相关要求应符合《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册管理办法》和《医疗器械临床试验质量管理规范要求》。 参与临床试验的医疗机构和相关人员的要求应符合国卫办医发〔2017〕7号附件13的要求。 临床试验医疗机构在制定临床试验方案时，参与人应包含放疗临床专家、医学物理专家、统计学专家等。 四、临床试验方案设计 （一）临床试验的目的 临床试验方案中应明确临床试验的目的，明确安全性评价和有效性评价预期要达到的目标。 （二）临床试验设备及相关治疗技术要求 不同束流配送方式、不同机架旋转/固定方式、不同治疗室、不同治疗角度、不同粒子种类的束流以及相关的治疗技术（如适形、调强、运动管理等技术）均应在临床试验中得到使用和验证。 （三）临床试验方法选择 推荐采用前瞻性随机对照临床试验，也可根据具体情况采用单组目标值法。 如采用单组目标值法，应提供目标值确定的依据。同时要注意单组目标值法有着很大的局限性，其主要缺陷是难以从设计上控制偏倚。另外，单组目标值法采用的是历史信息对照，受时间、空间等的限制，产生目标值的对照人群与参加本次试验的受试者人群可能来自不同的总体；因此，除试验因素外，可能影响试验结果的因素众多，如：人口学特征、疗效评价标准、治疗技术、疾病分期或亚型、疾病严重程度、伴随用药和观察条件等，致使试验组和历史信息对照组可比性差；还有一些潜在的、非常重要但未被认知的、或无法测量的预后因子也可能影响试验结果。另一方面，由于缺乏同期平行对照，难以对不良事件与产品的相关性以及不良事件发生率等进行科学的评价。正是由于上述单组目标值法的局限性，选择单组目标值法时应极为审慎。在方案设计阶段应与临床专家和生物统计学家进行充分沟通，达成共识后方能进行单组目标值临床试验。 （四）临床试验的观察终点和评价标准 临床试验应明确观察终点，质子/碳离子治疗系统临床试验的观察终点分为安全性和有效性两类。 临床试验应同时观察安全性和有效性，观察时间至少为放疗结束后3个月。 建议采用最新版放射肿瘤学常用评价标准作为临床试验的评价标准。如常见不良事件评价标准（CTCAE）、美国肿瘤放射治疗协作组织放射损伤评分标准可以作为安全性评价标准。实体肿瘤疗效评价标准（RECIST、PERCIST）等可以作为有效性的评价标准。 （五）病种覆盖范围 临床试验适应症范围应涵盖拟装机的医疗机构上市后计划开展治疗的相关病种（或部位）。建议关注质子/碳离子治疗有优势的病种。 按部位分：应包含头、颈、胸、腹、脊柱、盆腔的肿瘤。 病种选择：应尽可能均匀分配各部位、各病种的肿瘤。 （六）受试者入组标准 临床试验必须有明确的入组标准，设定入组标准时应考虑以下各方面： 1.适应症：应选择有质子/碳离子放疗适应症的受试者参与。 2.同期治疗：不推荐同期其他治疗，如有其他治疗应间隔至少1个月。 3.受试者年龄：18岁～80岁。 4.受试者状况评价：体力状况、脏器功能经医生评价后，判断可以耐受质子/碳离子放疗者。 （七）受试者排除标准 临床试验方案必须有明确的排除标准，应剔除质子/碳离子放疗风险大的受试者（考虑可能影响临床试验疗效和安全性评价的因素）以及不能配合临床试验的受试者。 在入组临床试验前30天内参加过其他药物临床试验的患者应排除。 （八）受试者入组前的基线评价 受试者入组前应接受基线评价，以确定是否适合质子/碳离子放疗，并作为治疗中、治疗后疗效及不良反应评价的基础。基线评价应当包括对肿瘤的评价和患者器官功能的评价，前者目的在于明确肿瘤的性质和分期以确定合适的治疗方案，后者目的在于明确患者身体的基本状况以评价是否能够耐受质子/碳离子放疗。 （九）受试者的治疗方案 治疗方案的制定应当符合相关疾病的治疗原则，符合放射治疗规范，符合临床试验的伦理要求。质子/碳离子治疗方案可以参考其他同类设备已获得的经验来制定科学的剂量分割方案。 临床试验方案中应制定典型病种的治疗方案，包括粒子类型、靶区总剂量、剂量分割方案和危及器官的剂量限值等。病例报告表中应体现每一位受试者治疗的粒子类型、靶区总剂量、分次剂量、照射次数、剂量分割方案、危及器官剂量限值等。 五、临床试验安全性评价 应在临床试验方案中明确安全性的具体评价指标及采用的评价标准。 安全性评价包括急性和晚期毒性反应及不良事件两方面。应记录放疗期间和放疗后产生的任何不良事件，采用常见不良事件评价标准（CTCAE）、美国肿瘤放射治疗协作组织放射损伤评分标准进行分析、总结和报告。 临床试验期间和放疗结束后3个月随访期间内发生的不良事件用于安全性评价分析。 六、临床试验有效性评价 应当在临床试验方案中明确有效性的具体评价指标及采用的标准。 鉴于放疗的局部性特性，建议疗效评价以局部控制情况为主，根据疾病的不同，合理采用临床研究中通用的标准，如实体肿瘤疗效评价标准RECIST、PERCIST。 有效定义为：CR+PR+SD。 完全缓解CR、部分缓解PR、疾病稳定SD、疾病进展PD。 肿瘤标志物变化、功能性成像参数变化应作为参考因素进行分析评价。 |
