七、统计学考虑 （一）总体要求 临床试验方案中的统计学考虑应包含临床方案的设计、设计类型、样本量的计算参数、检验方法、检验水准等内容。 为了保证受试者的安全性和数据的完整性，建议采用中央登记系统入选受试者。 （二）样本量的要求 为确保临床试验的可靠性，应规定接受临床试验的最小入组样本量，最小样本量的计算应符合统计学原则。 考虑到在临床试验过程中可能出现受试者脱落，在最小样本量基础上，需按照可能的预期脱落率增加受试者入组样本量。 应规定不同解剖区域受试者的最小入组样本量，并说明理由。由于放疗导致的不良反应的发生与解剖区域关系密切，在患者入组时，各部位的受试者应尽可能均衡分布。 应规定不同粒子种类、不同扫描方式（扫描束、散射束）、不同机架旋转/固定角度的最小入组样本量，并说明理由。 （三）有效性评价样本量计算 如果选择单组目标值试验，要求双侧显著性水平为0.05，把握度应为80%或以上。 例如： 假设试验组预期有效率为95%，目标值设为80%，双侧显著性水平为0.05，把握度80%，根据统计学计算，需要入组42例受试者。考虑10%脱落，共需要47例受试者。 若CTCAE 3级急性毒性反应的比例超过5%、或出现4级、5级急性毒性反应，临床试验失败。 八、不良事件报告及应采取的措施 在临床试验过程中发生的任何不利的医学事件以及非预期的症状，包括异常的试验发现，均被定义为不良事件。 临床试验中的任何不良事件（包括3个月内死亡率），无论是否与质子/碳离子治疗系统相关，均需进行详细记录。记录内容包括受试者信息、不良事件类型、发生的时间、频率、严重程度、所处的治疗阶段（例如：治疗中第几天或治疗后第几天）、和质子/碳离子治疗系统的关系等，并对不良事件的原因进行综合分析，说明采取的处理措施、处理结果。 不良事件和质子/碳离子治疗系统的关系，可分为以下五类：肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关。 九、临床试验受试者随访 所有受试者应在开展临床试验的医疗机构进行随访，临床试验结束后仍需进行定期随访。 不同疾病在临床试验方案中明确随访的频率及随访要求，以下作为参考： （一）随访的时间和频率 放射治疗期间，至少每周观察并记录受试者情况； 放射治疗结束后至6个月，至少每个月随访1次； 放疗结束后6个月至1年，至少每3个月随访1次； 放疗结束后的第2、3年，至少每6个月随访1次； 放疗结束后的第4、5年，至少每1年随访1次。 （二）随访要求 受试者的随访应当包括安全性及有效性评价。 受试者的一般情况，建议使用国际通用的评分方法评价。 临床症状和体征的变化，应记录临床表现、肿瘤改善情况（影像学检查、实验室检验数据）等，并进行综合分析。 十、临床试验质量控制 临床试验质量控制应符合《医疗器械临床试验质量管理规范》要求。 应制定规范的临床治疗标准操作规程，治疗流程中病人摆位和体位配对要有标准操作流程和质量控制，并严格按照标准操作流程执行。 为保证临床试验的质量，可以组织独立于临床试验、并具有相应培训和经验的核查员对临床试验开展情况进行核查，评估临床试验是否符合试验方案的要求。 十一、临床试验方案的调整 临床实验方案一旦审查获批，一般不可调整。确需进行方案调整时，应符合《医疗器械临床试验质量管理规范》要求。 十二、临床试验方案的偏离 临床试验方案在执行过程中，通常不应该出现与临床试验方案的偏离。 放疗中出现每次中断1天，出现5次以上，或每次中断2天，出现2次以上的疗程中断视为方案偏离。 出现临床试验方案偏离时，须结合试验方案的设计及受试者中断放疗的实际情况，请相关专家就符合方案的数据集、安全数据集等进行评估。 发生因技术原因导致的预期治疗不能完成的情况，或因受试者拒绝继续治疗，无法获得所需要的数据等情况，所涉及的受试者的数据均应保留。 发生严重不良事件导致的受试者治疗必须停止的情况时，须重新评估临床试验是否能够按照计划继续执行。 十三、临床试验总结报告 参照《关于发布《医疗器械临床试验伦理审查申请与审批表范本》等六个文件的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2016年第58号）中附件5《医疗器械临床试验报告范本》的要求编写临床试验报告。 临床试验总结报告提交之后仍需对治疗后6个月、1年、2年、5年的情况进行总结，包括受试者详细信息、病种、粒子类型、治疗剂量、副作用情况、肿瘤局控率、复发率、生存期和不良事件等，并和光子治疗效果进行对比，关注碳离子治疗的情况。 |
