第六章 文件 第二十五条 企业应当根据生产工艺要求、对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应商的质量评估情况，确定合理的物料质量标准。 第二十六条 中间产品或原料药生产中使用的某些材料，如工艺助剂、垫圈或其它材料，可能对质量有重要影响时，也应当制定相应材料的质量标准。 第二十七条 原料药的生产工艺规程应当包括： （一）所生产的中间产品或原料药名称。 （二）标有名称和代码的原料和中间产品的完整清单。 （三）准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不固定，应当注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由，可制定投料量合理变动的范围。 （四）生产地点、主要设备（型号及材质等）。 （五）生产操作的详细说明，包括： 1.操作顺序； 2.所用工艺参数的范围； 3.取样方法说明，所用原料、中间产品及成品的质量标准； 4.完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）； 5.按生产阶段或时限计算的预期收率范围； 6.必要时，需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容； 7.可保证中间产品或原料药适用性的贮存要求，包括标签、包装材料和特殊贮存条件以及期限。 第七章 生产管理 第二十八条 生产操作： （一）原料应当在适宜的条件下称量，以免影响其适用性。称量的装置应当具有与使用目的相适应的精度。 （二）如将物料分装后用于生产的，应当使用适当的分装容器。分装容器应当有标识并标明以下内容： 1.物料的名称或代码； 2.接收批号或流水号； 3.分装容器中物料的重量或数量； 4.必要时，标明复验或重新评估日期。 （三）关键的称量或分装操作应当有复核或有类似的控制手段。使用前，生产人员应当核实所用物料正确无误。 （四）应当将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。预期收率的范围应当根据以前的实验室、中试或生产的数据来确定。应当对关键工艺步骤收率的偏差进行调查，确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响。 （五）应当遵循工艺规程中有关时限控制的规定。发生偏差时，应当作记录并进行评价。反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的，则不适用时限控制。 （六）需进一步加工的中间产品应当在适宜的条件下存放，确保其适用性。 第二十九条 生产的中间控制和取样： （一）应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯化）中间控制越严格。 （二）有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。 （三）应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样方法。 （四）应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。 第三十条 病毒的去除或灭活： （一）应当按照经验证的操作规程进行病毒去除和灭活。 （二）应当采取必要的措施，防止病毒去除和灭活操作后可能的病毒污染。敞口操作区应当与其它操作区分开，并设独立的空调净化系统。 （三）同一设备通常不得用于不同产品或同一产品不同阶段的纯化操作。如果使用同一设备，应当采取适当的清洁和消毒措施，防止病毒通过设备或环境由前次纯化操作带入后续纯化操作。 第三十一条 原料药或中间产品的混合： （一）本条中的混合指将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得到均一产品的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工，可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。 （二）不得将不合格批次与其它合格批次混合。 （三）拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相应质量标准。 （四）混合操作可包括： 1.将数个小批次混合以增加批量； 2.将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。 （五）混合过程应当加以控制并有完整记录，混合后的批次应当进行检验，确认其符合质量标准。 （六）混合的批记录应当能够追溯到参与混合的每个单独批次。 （七）物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。 （八）混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察。 （九）混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。 第三十二条 生产批次的划分原则： （一）连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。 （二）间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批。 第三十三条 污染的控制： （一）同一中间产品或原料药的残留物带入后续数个批次中的，应当严格控制。带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，也不得对原料药的杂质分布产生不利影响。 （二）生产操作应当能够防止中间产品或原料药被其它物料污染。 （三）原料药精制后的操作，应当特别注意防止污染。 第三十四条 原料药或中间产品的包装： （一）容器应当能够保护中间产品和原料药，使其在运输和规定的贮存条件下不变质、不受污染。容器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而影响中间产品或原料药的质量。 （二）应当对容器进行清洁，如中间产品或原料药的性质有要求时，还应当进行消毒，确保其适用性。 （三）应当按照操作规程对可以重复使用的容器进行清洁，并去除或涂毁容器上原有的标签。 （四）应当对需外运的中间产品或原料药的容器采取适当的封装措施，便于发现封装状态的变化。 |
