第八章 不合格中间产品或原料药的处理 第三十五条 不合格的中间产品和原料药可按第三十六条、第三十七条的要求进行返工或重新加工。不合格物料的最终处理情况应当有记录。 第三十六条 返工： （一）不符合质量标准的中间产品或原料药可重复既定生产工艺中的步骤，进行重结晶等其它物理、化学处理，如蒸馏、过滤、层析、粉碎方法。 （二）多数批次都要进行的返工，应当作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。 （三）除已列入常规生产工艺的返工外，应当对将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的返工进行评估，确保中间产品或原料药的质量未受到生成副产物和过度反应物的不利影响。 （四）经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，仍可按正常工艺继续操作，不属于返工。 第三十七条 重新加工： （一）应当对重新加工的批次进行评估、检验及必要的稳定性考察，并有完整的文件和记录，证明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。可采用同步验证的方式确定重新加工的操作规程和预期结果。 （二）应当按照经验证的操作规程进行重新加工，将重新加工的每个批次的杂质分布与正常工艺生产的批次进行比较。常规检验方法不足以说明重新加工批次特性的，还应当采用其他的方法。 第三十八条 物料和溶剂的回收： （一）回收反应物、中间产品或原料药（如从母液或滤液中回收），应当有经批准的回收操作规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标准。 （二）溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适当的质量标准。回收的溶剂用于其它品种的，应当证明不会对产品质量有不利影响。 （三）未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。 （四）回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用，应当有完整、可追溯的记录，并定期检测杂质。 第九章 质量管理 第三十九条 原料药质量标准应当包括对杂质的控制（如有机杂质、无机杂质、残留溶剂）。原料药有微生物或细菌内毒素控制要求的，还应当制定相应的限度标准。 第四十条 按受控的常规生产工艺生产的每种原料药应当有杂质档案。杂质档案应当描述产品中存在的已知和未知的杂质情况，注明观察到的每一杂质的鉴别或定性分析指标（如保留时间）、杂质含量范围，以及已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）。杂质分布一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关，从植物或动物组织制得的原料药、发酵生产的原料药的杂质档案通常不一定有杂质分布图。 第四十一条 应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致原料药质量的变化。 第四十二条 原料药的持续稳定性考察： （一）稳定性考察样品的包装方式和包装材质应当与上市产品相同或相仿。 （二）正常批量生产的最初三批产品应当列入持续稳定性考察计划，以进一步确认有效期。 （三）有效期短的原料药，在进行持续稳定性考察时应适当增加检验频次。 第十章 采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求 第四十三条 采用传统发酵工艺生产原料药的应当在生产过程中采取防止微生物污染的措施。 第四十四条 工艺控制应当重点考虑以下内容： （一）工作菌种的维护。 （二）接种和扩增培养的控制。 （三）发酵过程中关键工艺参数的监控。 （四）菌体生长、产率的监控。 （五）收集和纯化工艺过程需保护中间产品和原料药不受污染。 （六）在适当的生产阶段进行微生物污染水平监控，必要时进行细菌内毒素监测。 第四十五条 必要时，应当验证培养基、宿主蛋白、其它与工艺、产品有关的杂质和污染物的去除效果。 第四十六条 菌种的维护和记录的保存： （一）只有经授权的人员方能进入菌种存放的场所。 （二）菌种的贮存条件应当能够保持菌种生长能力达到要求水平，并防止污染。 （三）菌种的使用和贮存条件应当有记录。 （四）应当对菌种定期监控，以确定其适用性。 （五）必要时应当进行菌种鉴别。 第四十七条 菌种培养或发酵： （一）在无菌操作条件下添加细胞基质、培养基、缓冲液和气体，应当采用密闭或封闭系统。初始容器接种、转种或加料（培养基、缓冲液）使用敞口容器操作的，应当有控制措施避免污染。 （二）当微生物污染对原料药质量有影响时，敞口容器的操作应当在适当的控制环境下进行。 （三）操作人员应当穿着适宜的工作服，并在处理培养基时采取特殊的防护措施。
（四）应当对关键工艺参数（如温度、pH值、搅拌速度、通气量、压力）进行监控，保证与规定的工艺一致。必要时，还应当对菌体生长、产率进行监控。 （五）必要时，发酵设备应当清洁、消毒或灭菌。 （六）菌种培养基使用前应当灭菌。 （七）应当制定监测各工序微生物污染的操作规程，并规定所采取的措施，包括评估微生物污染对产品质量的影响，确定消除污染使设备恢复到正常的生产条件。处理被污染的生产物料时，应当对发酵过程中检出的外源微生物进行鉴别，必要时评估其对产品质量的影响。 （八）应当保存所有微生物污染和处理的记录。 （九）更换品种生产时，应当对清洁后的共用设备进行必要的检测，将交叉污染的风险降低到最低程度。 第四十八条 收获、分离和纯化： （一）收获步骤中的破碎后除去菌体或菌体碎片、收集菌体组分的操作区和所用设备的设计，应当能够将污染风险降低到最低程度。 （二）包括菌体灭活、菌体碎片或培养基组分去除在内的收获及纯化，应当制定相应的操作规程，采取措施减少产品的降解和污染，保证所得产品具有持续稳定的质量。 （三）分离和纯化采用敞口操作的，其环境应当能够保证产品质量。 （四）设备用于多个产品的收获、分离、纯化时，应当增加相应的控制措施，如使用专用的层析介质或进行额外的检验。 第十一章 术语 第四十九条 下列术语含义是： （一）传统发酵 指利用自然界存在的微生物或用传统方法（如辐照或化学诱变）改良的微生物来生产原料药的工艺。用“传统发酵”生产的原料药通常是小分子产品，如抗生素、氨基酸、维生素和糖类。 （二）非无菌原料药 法定药品标准中未列有无菌检查项目的原料药。 （三）关键质量属性 指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量。 （四）工艺助剂 在原料药或中间产品生产中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料（如助滤剂、活性炭，但不包括溶剂）。 （五）母液 结晶或分离后剩下的残留液。 |
