（四）临床试验设计与给药方法
1．临床试验设计的要求和类型：中药有效成份、有效部位制剂需进行中医证候、剂量探索等研究，应采取最新、公认的中医证候研究设计方法，为Ⅲ期确证性研究提供依据。在符合医学伦理的基础上，确证性临床试验至少应包括安慰剂对照。 2．盲法：盲法是保证结果测定客观真实的重要方法，临床试验设计和执行中应该坚持双盲设计和盲法操作。 3．基础治疗和用药的规定：药物治疗仅仅是中风临床治疗的一部分，临床试验可以在适当基础治疗和康复措施的基础上进行，但应当尽量减少基础用药和其他措施对药物的有效性和安全性评价的影响，并应该注意基础治疗措施与药物的临床试验目的、药物作用特点的相关性。同时，基础用药也要考虑到疾病诊疗指南中规定必须使用的药物的要求。 （五）疗程及疗效指标观测时点
1．疗程：疗程的设定应该与疾病特点相一致，应该与评价药物的有效性和安全性的试验目的一致，药物临床试验的疗程应根据制剂的处方组成、功效特点、证候特点、疾病转归、药物的临床试验目的与定位确定，一般应该与拟上市后的用法用量相一致。作为中药制剂，其临床试验的疗程设计还应考虑中医证候变化等因素。 2．用于治疗缺血性中风，目的是改善神经损害引起的相关功能缺失的临床试验，由于神经功能的恢复、稳定需要较长时间，为观察药物的肯定疗效，了解药物对神经功能损害恢复的影响，确证性试验一般观察随访的时间较长，主要疗效指标观测的终点访视时间一般应该为发病后的3～6个月，但需要注意纳入病程和用药疗程等相关因素的影响。 由于主要疗效指标观测多数是在临床试验用药疗程结束后某一时点，因此，应该注意临床试验用药结束后可能会影响试验结果的所有基础治疗和康复措施的规定和要求，并记录至最后一次访视点。 次要疗效指标观测的主要终点访视时间可以根据药物特点和具体指标确定。 （六）疗效观测指标与评价量表
1．疗效评价指标：由于尚无单一的指标可以全面评价中风的疾病变化，因此，目前临床上使用多个观测量表对中风后的不同方面进行评价，主要包括：反映疾病最终结局的病死率、复发率；反映参与水平（残障）的改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS，详见附录2）；反映活动水平（残疾）的日常生活能力的巴氏指数（Bathel-Index，BI）；反映功能水平的神经功能缺损量表，如美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）等；反映中风患者与健康相关的生活质量的卒中专门生存质量量表(Stroke-specific
Quality of Life，SS-QOL)以及反映结构水平的神经影像学变化等。 2．药物评价的主要终点指标应该根据药物的临床试验目的与定位确定，临床确证性试验一般应以发病后3～6个月时患者的参与、活动水平（残障、残疾）评价为主要终点指标；功能水平评价作为疗效评价的重要补充。 其他的评价指标如卒中专门生存质量量表(SS-QOL)、神经影像学变化等有时也可以作为次要疗效指标。 反映疾病最终结局的病死率和复发率也应作为疗效指标进行评价。 3．中医证候疗效的评价：一般中医证候的疗效可以作为次要指标，如果中医证候作为主要疗效指标，应该提供其充分的科学依据。 应该注意证候疗效评价指标与证候分型指标不完全相同,证候疗效评价指标应该以能够反映证候特征的动态变化性指标（症状体征、舌象等）为主要评价依据。 4．由于单一评价指标和量表的局限性，一般需要上述几个方面同时进行评价，各方面互为补充，互相印证。如采用参与、活动水平（残障、残疾）的指标作为主要疗效指标，主要疗效指标均应取得有统计学意义和临床意义的改善，其他与其变化关系较为密切的疗效评价指标一般也应取得一致性结果。 （七）疗效比较与效应分析
1．根据目前国内外较为普遍的认识，在药物治疗结局评价中，一般多以改良Rankin量表（mRS）、巴氏指数（BI）等为主要疗效评价指标，但由于以上指标信息量有限，容易遗漏较多信息，因此，神经功能缺损量表（如NIHSS等）也应同时作为重要的疗效评价补充指标。 对以上疗效评价指标，可根据其反映的活动、功能改善水平确定一个界值，以此界值为分界，按试验结束时的记分对患者进行二分法归类，按二分类资料进行统计比较分析。根据药物风险受益评估的原则，其界值的确定需要考虑到药物的临床定位、纳入病情、药物的作用特点（如剂型、给药途径、风险大小）等因素，并参考国内外当时较为公认的界值。 建议中药新药治疗中风的临床试验采用以下标准进行有效性分析和评价： （1）改良的Rankin量表（mRS）评价终点可设计为：（发病3～6个月）mRS为0～1分为临床完全恢复或基本完全恢复，临床结局良好，mRS >1分为临床结局不良，比较治疗组和对照组临床结局良好的比例；或mRS≤2分为相对独立，mRS >2分以上为明显残障或预后不良，比较治疗组和对照组相对独立的比例。 （2）巴氏指数（BI）评价终点可设计为：（发病后3～6个月）BI评分为100～95分为临床完全恢复或基本完全恢复，临床结局良好，<95分为临床结局不良，比较治疗组和对照组临床结局良好的比例；或BI评分≥75分为相对独立，<75为明显残疾或预后不良，比较治疗组和对照组相对独立的比例。 （3）NIHSS评价终点可设计为：如NIHSS减分≥5～7分为有效，或治疗后NIHSS总积分≤1分为临床恢复良好，比较治疗组和对照组有效或临床恢复良好的比例；但由于总积分变化以评分界值分为有效或恢复是否良好的评价可能损失较多信息，因此，还需要同时进行反映药物效应的NIHSS量表的其他方面的比较，特别是主要肢体活动功能改善的比较。 需要注意的是：无论是mRS评分、还是BI评分界定，或NIHSS量表及其分项评价减分值的确定，均应在制定临床试验方案时就已经确定好，而不是临床试验开展后再确定。 2．其他相关量表的次要疗效指标，也应制定符合量表特点的疗效评价标准，但也需在临床试验前的临床试验方案和统计计划书中预先确定。 3．中医证候和症状疗效评价：针对中医证候疗效评价可以在用药结束时评价为主，中医证候的疗效评价使用分级资料还是计量资料需要根据其标准确定，但一般不主张使用太多分级的疗效评价方法。 4．除了对参与、活动、功能等水平的改善进行评价外，还需要对病死率和复发率进行单独分析或说明。 5．所有使用评价量表的使用者均应事先进行充分的培训并考核，以保证量表评价的一致性。
（八）安全性研究与评价
作为治疗中风的药物，除了中药新药临床试验中安全性观察的一般要求外，应特别关注下述情况： 1．由于该类适应症的中药制剂多数对出凝血、血小板等血液系统有一定的影响，因此，临床试验中需要观察出凝血、血小板等血液系统等相关指标，对临床出血事件也应重点关注。 2．如果药物的临床试验疗程较长或临床可能长期使用，应该根据药物的作用特点，进行较长疗程使用中的安全性研究与观察，并在临床试验期间适当增加安全性检查的次数。 3．注意针对药物组方中含有的相关安全性隐忧成份的药物进行有针对性的安全性观察；注意非临床安全性研究发现毒性反应或潜在的安全性问题的观察。 出血性中风临床试验中需要特别关注的问题是疾病的诊断、分型、分类以及纳入疾病的病情、疾病分期、药物作用特点、合并基础治疗措施等因素。 药物治疗一般应该限定在原发性脑内出血患者，同时，需要注意其出血部位、出血量等与药物治疗效应和疾病预后密切相关因素的限定；与缺血性中风不同，由于手术治疗在出血性中风治疗中占有重要地位，因此，药物治疗主要是针对不需要手术的轻型患者。关于合并基础治疗问题，由于出血性中风与缺血性中风的基础治疗有所不同，并且不同的治疗措施对药物的有效性评价影响有所不同，因此，需要限定好治疗前以及治疗期间的合并治疗措施，以减少对药物有效性和安全性评价的影响。 |
