——总局关于发布中药新药用于肠易激综合征临床研究技术指导原则等5个临床研究技术指导原则的通告（2017年第217号） 附件4 一、概述
类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种以慢性对称性小关节病变为主的系统性自身免疫病。目前认为本病发病原因与遗传、感染、性激素水平、环境等因素相关。基本病理改变为慢性滑膜炎和血管翳，关节外表现则多与血管炎有关。 RA在各年龄中皆可发病，尤以25—50岁为好发年龄，未经治疗的RA致残率高，5—10年的致残率可高达60%，并可伴随关节外损害，累及心、肺、肾等多脏器、多系统，严重影响患者的生活质量。世界的患病率为0.5%—1%，我国的患病率大约为0.28%—0.4%。目前RA缺乏根治方法，临床治疗以控制关节炎症症状、改善体征，达到临床缓解或降低疾病活动，延缓关节破坏，保持躯体功能，减少并发症，提高生活质量为目标。 RA在中医古籍文献中常被描述为“痹证”，上世纪80年代初期确立了中医“尪痹”的诊断名称。中医治疗以扶正祛邪，因时因地因人的三因制宜为基本原则，辨证施治是临床治疗的核心，充分考虑患者年龄、体质及生活环境，结合疾病分期、疾病活动度、疾病预后等不良因素。中药、中西药联合治疗是中医治疗RA的主要方法，而加用中医外治法在很大程度上缩短了起效时间、提高了治疗效果，在RA的治疗过程中具有不可替代的作用。 中药复方治疗本病最为常用，当复方制剂涉及有毒药材时，除常规的安全性指标外，应根据药物的前期毒理学研究结果、剂型特点和可能作用环节设置特异性的安全性指标，重点关注，加强安全性的监测。药物临床试验的结果应优于已上市的同类阳性对照药，以证明涉及毒性药材药物的上市临床价值。 中药新药常与DMARDs药物联合使用，在进行联合用药探索性研究时，联合方案中中药新药的药物起始剂量确定需要考虑药物之间的相互作用可能导致毒副作用的增加，前期应进行必要的药代动力学研究，设计最佳给药剂量。 本指导原则是开展RA中药新药研究时需要考虑的一般性原则，集中了技术审评部门和业内专家目前较为一致的看法和认识。如果中药新药申办者根据所申请新药的药物处方、作用特点、适应症和前期研究基础，提出超出本指导原则的研究设计，并且能够有充分的科学依据说明其科学性和合理性，也同样可以进行新药研究。 二、临床定位
RA主要临床症状包括关节疼痛、肿胀、晨僵及关节功能受限等等。在不影响原有治疗方案疗效的前提下，中药新药可以定位在缓解疼痛等与RA疾病相关的临床症状或体征上。随着症状和体征的改善，患者生活质量常常随之改善，故建议疗效指标中应包含生活质量的评估。 目前治疗RA的药物通过改善病情、降低疾病活动度，最终达到临床缓解或低疾病活动度，保持躯体功能，提高生活质量。中药新药研究中，常与改善病情的抗风湿性药物（Disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）联合应用，如申办者根据前期临床运用经验及研究结果认为中药新药在改善病情方面确有疗效，也可以尝试单用新药治疗。 RA以关节滑膜慢性炎症为主要表现，最终导致软骨与骨破坏、关节结构失常，造成关节活动受限、肢体残疾，因此，骨破坏一直是临床关注的重点，中药新药研究也可以定位于延缓放射学进展。 另外，为体现中药新药的特色，除了以上临床定位外，中药新药也可以考虑其他方面的临床定位。此种情况下，临床定位所反应的疗效，应是患者和医师都认可的RA疾病相关的其他方面的疗效，或者是减少治疗RA常用的具有明显副作用西药的使用时间、剂量或种类，并建立在不加重病情、体现其临床实用性和临床价值的基础上。 三、临床试验要点
研究应以临床定位为纲，科学设计临床试验方案，保证临床试验结论的可靠性，以评价新药的临床价值和上市价值。临床试验设计重点关注的技术问题包括受试者的合理选择、给药方案的设计、对照药的选择、观察周期、疗效和安全性观察指标等。 目前，RA西医分类标准有1987年美国风湿病学学会分类标准和2010年美国风湿病学学会/欧洲抗风湿联盟分类标准，疾病诊断应依据目前国际和国内公认的、最新的分类标准。 中医证候诊断方面，应参照目前行业的公认标准，常见中医证候包括风湿痹阻证、寒湿痹阻证、湿热痹阻证、痰瘀痹阻证、瘀血阻络证、气血两虚证、肝肾不足证和气阴两虚证等（详见附件）；但也常有相互兼夹或伴其他兼证，应予注意。 1.纳入标准 由于RA病情复杂、病程呈慢性进展，影响新药疗效的混杂因素较多，新药研究时，应根据新药的不同临床定位、不同的研究目的，关注受试者在纳入研究时疗效指标的轻重程度和影响疗效判定的药物种类和剂量，进行必要的限定。对影响疗效判定的药物种类和剂量的规定详见“（九）合并用药”。 定位在改善临床症状或体征的新药研究，如以减轻RA关节疼痛为目的，可通过对疼痛VAS评分进行限定，以便选择疼痛症状较重的患者；定位在改善病情的新药研究，应对入组时RA疾病活动度进行限定；定位在延缓放射学进展的新药研究，应选择X线分期在II期以下的受试者。 2.排除标准 对于存在影响新药疗效评价有伴发疾病的受试者，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、肌炎或皮肌炎，严重内科疾病、精神疾病、药物过敏、妊娠（或计划妊娠）等，或正在参加其他临床试验的受试者，应予以排除。同时，还应根据新药处方中有无毒性药物，分别对肝肾功能加以限定。 受试者剔除标准参见《中药新药临床研究一般原则》。 1.退出标准 试验中如出现受试者治疗无应答，甚至病情加重或者出现严重并发症及严重不良事件者，该受试者一般应中止研究、退出试验，并采取必要的应对措施。试验开始前，申办者应拟定终止试验标准及补救治疗方案。另外，根据知情同意书的规定，受试者有权中途退出试验，或受试者虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及检测而失访，也属于“退出”（或称“脱落”），应尽可能了解其退出的原因。 2.中止标准 以下情况应及时中止新药临床试验：在试验中发现临床试验方案有重大失误，或者在实施中发生了重要偏差，难以评价药物效应；临床试验中发生严重安全性问题，研究者认为受试者安全性可能受到危害。
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