研究者应根据中药、天然药物的组方特点，结合既往应用情况、药物的作用方式及不良事件发生情况来确定给药方案。由于中药新药常常需要与DMARDs药物联合使用，在进行联合用药探索性研究时，前期应进行必要的药代动力学研究，确定联合方案的人体单次和多次给药的药代动力学特征，重点评价药代动力学与其给药剂量、安全性和临床疗效之间的关系（暴露-效应关系），设计最佳给药剂量。外用药物的剂量确定比较困难，还应考虑目标关节的大小、数量、病变范围、皮肤吸收速率、受试药物载药量、透皮性等因素，详细规定药物应用部位、用法、用量（包括计量方法等）及时间等。 对照药可以根据不同临床定位来选择，除了安慰剂外，还可以选择国际国内RA诊疗指南中推荐的与试验药物作用相似的西药或有明确循证医学证据的功能主治相近的中成药作为对照药物。 1.定位在改善临床症状或体征的新药研究 定位在改善临床症状或体征的新药研究，可以选择安慰剂、非甾体类抗炎药（Non-Steroid
Anti-Inflammatory Drugs，NSAIDs）或具有明确循证医学证据的功能主治相近的中成药作为对照药。中成药作为对照药时，除功能主治相近外，原则上应选择制剂类型及用法用量相同的品种，尤其是选择外用对照药物时，还应注重对照药的颜色、气味、性状等方面与试验药物的一致性。 2.定位在改善病情和延缓放射学进展的新药研究 联合DMARDs药物进行加载试验研究的中药新药研究，可以根据药物特点，选择公认有效的DMARDs药物或者安慰剂作为对照药。单独使用的中药新药研究，在选择对照药时应符合伦理学相关规定。如选择DMARDs药物作为基础治疗或对照药物时，以单用DMARDs药物为宜。 根据新药研究中纳排标准所需要的评估时间来设定筛选期，一般设定在3天至2周之内。疗程及随访时间应根据药物作用特点和临床定位来确定。 1.定位在改善临床症状或体征的新药研究 疗程以4周为宜，每1至2周为评价时点，如需要随访应重点关注临床症状缓解的持续时间及迟发的不良反应，以短期随访为宜，如1至4周。 2.定位在改善病情的新药研究 疗程以12周至24周为宜，每4周为评价时点，建议疗程结束后至少随访4至12周。 3.定位在延缓放射学进展的新药研究 疗程应为52周，如以MRI评分系统作为延缓放射学进展的评估指标，疗程则应不少于24周。对于RA这种慢性且容易复发的疾病，建议疗程结束后应随访52周以上。由于随访时间较长，随访过程中要注意记录患者用药及生活方式变化的情况。 4.含有毒性成份的中药新药研究的随访 当中药新药中含有毒性成份时，因其不良反应的潜伏期长短不一，应根据不同药物特点、不良反应具体情况作出分析。如果出现的不良反应与有毒成份常见毒副作用相符合，则有助于确定因果关系；如果不相符合，也要考虑是否有新的不良反应发生。不良反应能否减轻与消失，有利于因果关系的判断，但要注意不良反应的消失也有一个过程。 一旦疑为不良反应，应进行随访，随访时间应根据不良反应程度轻重不同而定。对轻度不良反应，要随访到不良反应的消失；对程度比较重的不良反应，除观察到不良反应消失时，要继续观察随访；重度不良反应则应作较长时间的随访，时间根据具体情况而定。一般在可以预料到的不良反应（从该药的药理、临床预试验或临床试验中可以预料的药物不良反应）随访时间比较容易设定。而对不可预料的不良反应及迟发不良反应则随访时间不易确定，就需要对受试者及其家属讲清不良反应监测的意义，并要求与研究者配合，一旦发现有异常情况及时报告与联系。 新药研究应根据新药的不同临床定位来选择具体的疗效指标。定位在改善临床症状或体征的新药研究，常以1种临床症状或体征的改善作为疗效指标；而定位在改善病情和延缓放射学进展的新药研究应采用多个疗效指标，可以根据试验目的选择1个主要疗效指标和多个次要疗效指标。由于中医证候疗效是具有中医特色的疗效指标，复方新药制剂与中医证候存在“方证对应”的关系，故中医证候疗效也可作为有效性指标。 1.定位在改善临床症状或体征的新药研究 用于评价临床症状或体征的有效性指标需被公认，原则上应当是国际国内公认的评价指标，如改善关节疼痛，可选择视觉模拟评分法或疼痛数字分级法等疼痛评估法；如改善关节肿胀、关节压痛或晨僵等症状或体征，可考虑采用国内公认的行业标准；如改善疲乏症状，可选择疲劳严重度量表等国际公认量表；等等。由于很多症状或体征尚无可参考的公认评价指标，也可以考虑使用单项症状或体征的消失率来进行有效性评价。 同时改善多个症状和体征的新药研究，也可以考虑在选择单一症状、体征疗效指标的基础上，同时采用复合疗效指标，如临床疾病活动指数（Clinical Disease Activity Index，CDAI）关节压痛数（28）、关节肿胀数（28）、患者对疾病活动的整体评估（VAS评分，单位100mm）、医生对疾病活动的整体评价（VAS评分，单位100mm），四个变量的平均数即为CDAI。该评分系统不使用急性时相炎症指标，可随时在诊室中进行，无需等待。 2.定位在改善病情的新药研究 2.1疾病活动度 疾病活动度（Disease Activity Score，DAS）评分是欧洲抗风湿病联盟（the European League Against
Rheumatism，EULAR）推荐的目前较为常用的RA疾病活动度评价指标，为低、中、高疾病活动度和病情缓解设定了阈值，不仅可以用于疗效评价，还可以用于RA病情的监测。 2.2ACR反应标准 美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）推荐的RA病情改善的ACR标准可用于衡量疾病改善程度，将治疗效果分为改善、进步和明显进步。ACR反应标准目前被推荐用于评定RA病情的改善情况，现已广泛用于临床试验结果的评判。 3.定位在延缓放射学进展的新药研究 放射学进展评价，目前最为公认的是修订的Sharp评分、Larsen评分等，应以52周作为评价时点。MRI评分系统（RA MRI scoring system，RAMRIS.）能更早期地评价放射学进展，可以在24周评价RA骨侵蚀的进展。 4.其他可选择的有效性指标 4.1症状或体征的消失率 症状或体征的消失率是指单项症状或体征，如关节疼痛、关节肿胀、关节压痛、关节屈伸不利、晨僵等的消失率。 4.2基于病人报告的临床结局测量系统 基于病人报告的临床结局（Patient-Reported Outcomes，PRO）量表以RA患者自身感受的测量为切入点，是我国应用国际上PRO量表研制的技术和方法，重视中医在临床诊疗过程中病人自我评价的结果，确立躯体状态、心理状态及社会健康三方面的评价体系，所列条目包含了关节疼痛、关节肿胀、关节发热、关节僵硬、关节活动不利、疲乏、肌肉酸痛、食欲差、烦躁易怒和心情沮丧等。PRO量表作为测量工具，是现有临床疗效评价方法的重要补充。 4.3健康评定问卷 健康评定问卷（Health Assessment Questionnaire，HAQ）是以病人为中心的临床结局评估量表，已在许多不同的领域起到了重要作用，尤其是风湿病领域中，已被美国风湿病学会批准用于RA临床试验中患者躯体功能的评估，经常用于临床试验、注册登记以及临床实践中。HAQ有三种版本，在RA疾病中应用最为广泛、最为频繁的是简化的HAQ量表，包括健康评定问卷残疾指数（Health Assessment Questionnaire-Disability Index Score，HAQ-DI）等4方面内容，其中最常用的是HAQ-DI。 4.4简化的疾病活动性指数 简化的疾病活动性指数（Simplified Disease Activity Index，SDAI）是相对较新的综合评分系统。SDAI的计算项目包括：关节压痛数（28）、关节肿胀数（28）、患者对疾病活动的整体评估（VAS评分，单位100mm）、医生对疾病活动的整体评价（VAS评分，单位100mm）以及C-反应蛋白，五个变量的平均数即为SDAI。 4.5肌肉骨骼超声 肌肉骨骼超声可以直接观察关节内改变，已经成为RA病情监测中最重要的手段之一。RA新药研究可采用彩色多普勒技术对滑膜炎进行随访评价，目前常用的为2001年的Sukudlarek标准。
|
