1.一般安全性指标 新药研究应根据新药的处方、药物特点和前期研究结果来选择具体的安全性指标，具体参见《中药新药临床研究一般原则》。应根据试验目的的不同，设计访视的时点。另外，如药物可能出现潜在远期不良反应，应在试验结束后一定时期，设置随访观察期。 当中药新药与其他DMARDs药物联合、进行加载试验研究时，尤其要注意药物联合使用的安全性问题。外用新药研究还应关注对受试者用药部位皮肤的刺激情况。 2.常用毒性药材的安全性考虑 新药处方中含有毒药物时，还应根据其具体毒副作用来有针对性地选择安全性监测指标，具体如下： 试验药物组成中含有可能引起肾损害的中药，如雷公藤、马兜铃、天仙藤、昆明山海棠、草乌、附子、寻骨风等，应排除有肾损害病史、肾功能异常或尿常规异常者，应在入组前及用药、随访过程中严格监测肾功能、尿常规等，并适当增加监测频率。 试验药物组成中含有可能引起肝损害的中药，如雷公藤、蜈蚣、大枫子、昆明山海棠等，应排除有肝损害、或肝功能异常者，应在入组前及用药、随访过程中严格监测肝功能（总胆红素、直接胆红素、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶等），并适当增加监测频率。 试验药物组成中含有可能引起心血管系统损害的中药，如川乌、草乌、附子等，应排除有心脏病史者，应在入组前及用药、随访过程中定期监测血压、心电图、超声心动图，以及肌酸激酶、乳酸脱氢酶、肌酸激酶同工酶等生化检查，必要时检测动态心电图、运动平板试验等。 试验药物组成中含有可能引起神经系统损害的中药，如川乌、草乌、蓖麻子、马钱子等，应排除神经病史患者，应在入组前及用药、随访过程中定期监测神经系统功能及神经系统症状、神经系统体格检查、血压、体温、红细胞胆碱酯酶活性等指标，必要时行脑电图、诱发电位、肌电图等检查。 试验药物组成中含有可能引起生殖系统损害的中药，如雷公藤、昆明山海棠等，应排除有生育要求的受试者以及孕龄期或妊娠的女性，同时应关注对受试者生殖系统的影响，如记录女性患者月经的变化情况，在女性受试者入组时还应对孕龄期女性筛查妊娠试验，对男性患者则应检测精子数量、活性等。 试验药物组成中含有可能引起消化系统损害的中药，如川乌、草乌、马钱子、雷公藤、昆明山海棠和虫类药物等，应排除有消化道出血史患者，应在入组前及用药、随访过程中询问受试者的胃肠道不适症状，如腹（胃）痛、腹（胃）胀、食欲下降、恶心、呕吐、腹泻、便秘等，必要时进行胃镜、肠镜等检查。 试验药物组成中含有可能引起血液系统损害的中药，如雷公藤、昆明山海棠和青风藤等，应排除有血液系统疾病史患者，应在入组前及用药、随访过程中监测受试者的血常规中各项指标的变化情况，尤其是白细胞、血小板等，并适当增加监测频率。 试验药物组成中含有可能引起过敏反应的中药时，应排除过敏体质的患者，并在入组后用药、随访过程中询问受试者的皮肤过敏症状，如皮疹、瘙痒、水泡等。 基于目前RA治疗理念和临床研究进展，患者常常联合应用多种药物进行治疗，中药新药研究需要严格限定受试者的合并用药。目前治疗RA临床常用药物主要分为改善症状的NSAIDs药物和改善病情的DMARDs药物，提倡早期治疗、联合用药、强化治疗。由于DMARDs起效缓慢，常需使用NSAIDs来减轻关节炎症症状，糖皮质激素来诱导缓解。近年来，生物制剂的研发使用在进一步控制病情进展、达到病情缓解或最小的疾病活动度方面带来了希望。 1.对入组时合并用药的限定 由于RA患者在就诊时常常应用NSAIDs、多种DMARDs、糖皮质激素、甚至是生物制剂，故纳入、排除标准还必须对治疗RA的合并用药作出规定，以减少对疗效判定的影响。同时还要注意这些合并用药常见的不良反应，如胃肠道反应、肝功能损害、血细胞减少、皮疹等对新药安全性评价的影响。 1.1对NSAIDs药物的限定 NSAIDs药物具有异质性，不同的患者对不同种类、不同剂量的NSAIDs药物治疗反应差别很大。对入组时已经应用的NSAIDs药物的种类和剂量作出统一规定缺乏依据，目前只能建议尝试规定：如已服用NSAIDs药物，则剂量至少已稳定4周，如未服用，则至少已1周未服。 1.2对DMARDs药物的限定 虽然DMARDs药物联合用药（两种联合或三种联合）比单用具有更好的疗效，但为减少对新药疗效判定的影响，应尽量选择只应用1种DMARDs药物的患者，用药时间应在3个月以上，且保持剂量稳定。 1.3对糖皮质激素的限定 糖皮质激素不仅具有抗炎作用，还能改善RA患者的病程，但由于糖皮质激素的中长期毒副作用不容忽视，应谨慎使用并且最好短期应用，故在新药试验中对正在使用糖皮质激素的患者要进行条件限定，如接受泼尼松（龙）（≤10mg/d）或等量激素治疗的患者进入研究前剂量稳定至少30天并且在以后的治疗中维持不变。 1.4对生物制剂的限定 目前关于使用生物制剂应如何持续应用或减停，临床数据较少，尚无共识。为增加患者的依从性，同时减少对疗效的影响，建议排除正应用生物制剂的患者。 2.对试验期间合并用药的限定 受试者在试验期间不能同时使用与试验药物功能主治相同或相似的中药。对于入组时已应用的药物应保持剂量、用法不变，除试验过程中因RA病情加重而退出的患者，原则上不可以更换或加用DMARDs或糖皮质激素。 2.1对止痛药物的限定 由于RA病情常常反复，试验期间患者的疼痛症状不能忍受需加用止痛药物时，除了以改善疼痛相关症状为定位的新药研究外，其他新药研究可以考虑选用仅具有止痛作用、且抗炎及改变病情作用较弱的药物，如对乙酰氨基酚等。 2.2注意合并用药对新药安全性的判定 试验过程中的合并用药常常影响对新药安全性的判定，如合并应用NSAIDs药物的患者常常出现胃肠道不适症状；合并应用DMARDs除出现胃肠道不适症状外，还常常出现肝功能异常、血细胞减少、皮疹等；合并应用糖皮质激素可见白细胞、中性粒细胞上升等等，应予以关注。 随着对RA疾病特点及治疗学的深入研究，越来越多的组合疗效评价指标替代了单个指标。而这些组合指标中包含的一些主观指标在临床操作时的质量控制至关重要。 在ACR反应的7条标准中，“医生对疾病活动的总体评价”这一条目前没有规范的操作共识，由于每个医生诊治经验的不同，易导致测量偏倚的出现，建议对负责结果测量的临床研究者进行培训，以保证结果可靠性。 在疼痛视觉模拟量表的评价时，建议在制定临床研究方案时规定以患者对疼痛的总体评价为标准，并限定时间，如过去的一周中的平均疼痛程度。而对于单纯外用药的新药临床试验，也可以考虑以用药关节的疼痛为标准评分，如多个关节用药，可以以疼痛最重的关节评分，并且在以后的访视时保持不变。 功能评价通常包括日常各项活动，其功能正常与否应以从前的活动水平为参照。目前多采用美国风湿病学会推荐的HAQ问卷。HAQ可由受试者自行填写，或通过电话访谈、面对面访谈完成。量表使用者均应事先进行培训和考核，并经过一致性检验，保证量表评价的可靠性和可重复性。
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