3．基线数据的分析与均衡 从理论上讲，大样本时通过随机分组的受试者组间基线是均衡的。但是由于临床试验往往受样本量的限制，在这种情况下对基线作统计描述和比较是必要的。 基线数据反映受试者在纳入临床试验最初的疾病情况，也是药物有效性和安全性评价的基准参考值。通过基线数据的统计学描述，可以判断所纳入的目标适应症人群是否符合临床试验的纳入、排除标准，是否代表目标适应症人群等。 基线数据均衡性分析的目的是检查试验组和对照组非处理因素是否一致，如果这种不一致有利于药物的疗效评价应引起重视，应仔细说明这种不一致是否导致I类错误增加。应在临床试验设计时预先设定均衡性检验的统计方法。需注意的是，如涉及有效性、安全性评价的关键基线数据出现不均衡，应采用适当的统计学方法（如分层分析或引入协变量分析模型等）进行敏感性分析。如果试验结论对不均衡的基线变量敏感，将会导致试验结果无法获得合理的解释。基线的不一致性将损失试验的检定灵敏度。对于已知的影响疗效的基线变量，可采用分层随机或动态随机化的方法进行组间均衡。 （八）有效性指标观测与评价有效性指标又称为疗效指标，是反映药物作用于受试者所表现出的有效性的主要观测与评价工具。主要包括疗效观测指标和以疗效观测指标为基础用于药物疗效比较的评价指标（即疗效评价标准）。 1．疗效观测指标 疗效观测指标是用于评价药物有效性的主要观察和测量工具，可以是疾病临床终点（如死亡、残疾、功能丧失）、影响疾病进程的重要临床事件（如心肌梗死、脑卒中的发生），也可以是反映患者社会参与能力（残障）、生存能力（残疾）、临床症状和/或体征、心理状态等内容的相关量表或其他形式的定量、半定量或定性的指标；也可以是通过某些医疗仪器和设备测量手段获得的数据或检查结果，主要包括影像学、病理、生化等指标（如病理检查结果、细菌培养、血脂、血压等）。 临床结局指标是指能够反映患者的主观感觉、功能变化的特征性指标以及疾病的终点（如死亡、残疾、功能丧失）和某些重要的临床事件（如骨折）等指标。临床结局指标能直接评价药物真实的效应，如症状缓解率、疾病病死率或者临床严重事件发生率等。但由于某些疾病临床结局指标的评价往往需要的时间长、样本量大、研究成本高，有时还存在伦理学风险，导致临床结局指标观测存在困难或不合理。因此，常以易于观察和测量的疗效指标以替代临床结局指标评价药物的有效性。 替代指标是指能够替代临床结局指标、反映和预测临床结局指标变化的指标。替代指标应该是根据流行病学、治疗学、病理生理学或其他科学的证据，能够合理预测临床受益或者对临床结局指标存在疗效的指标。如血压、低密度脂蛋白作为替代指标可以预测心血管事件的发生率。需要特别注意的是，虽然替代指标可以降低药物研发成本和试验难度，但不是真正的临床结局指标，且能够广泛使用的替代指标并不多。替代指标可能因为选择不当而导致试验失败，因此，选择替代指标需要特别谨慎。有的替代指标即使已经被同类药物治疗某一疾病的临床试验验证过，但用于另一个同类适应症的中药新药仍然可能存在风险。 2．主要疗效指标和次要疗效指标 在一项临床试验设计中，疗效指标应分为主要疗效指标（主要终点）和次要疗效指标（次要终点）。 （1）主要疗效指标 主要疗效指标是反映临床试验主要目的的指标。 在确证性临床试验中，反映药物有效性的主要疗效指标一般应该是该目标适应症的临床结局指标或公认的替代指标。 主要疗效指标的选择需注意：①主要疗效指标不能随意确定，应该与药物拟定的目标适应症、临床定位和临床试验目的相一致；②主要疗效指标不宜太多，通常只有一个。但有些适应症应选择多个不同维度、相关性较低的主要疗效指标，并应考虑对I类错误进行控制；③主要疗效指标应具有较好的效度和信度并被广泛采用、容易理解；④主要疗效指标应该符合当前国内外相应适应症领域的共识。 （2）次要疗效指标 次要疗效指标是指与临床试验主要目的相关的重要支持性疗效指标，或与次要目的相关的疗效指标。次要疗效指标可以是多个。次要疗效指标可以为疗效确定提供支持，但不能作为疗效确证性依据。如与主要疗效指标相关性较强的次要疗效指标应当与主要疗效指标之间显示相应的逻辑关系。 （3）疗效评价 药物的临床有效性通过疗效观测指标来记录,疗效评价可以是某一疗效观测指标的直接测量结果，更多的是在直接测量结果基础上转化而来的、特定的评价指标来评价。因此，无论是主要疗效指标还是次要疗效指标的确定，除了需要确定疗效观测指标外，更重要的是根据临床试验目的，以疗效观测指标为基础确定疗效评价指标。同一疗效观测指标，可以转化出多种疗效评价指标，不同的疗效评价指标在药物有效性确定中的作用不同，如某一适应症的评价量表，以治疗前后的减分值为主要疗效指标，而以50%的减分率为次要疗效指标。在临床试验方案中必须预先明确设定并说明哪种疗效指标为主要疗效指标，哪种为次要疗效指标，不能在试验开始后对主要疗效指标进行期中调整，更不能在临床试验结束后再行调整。 需要特别关注的是，在某些药物的有效性评价中，为了可直观地比较临床疗效，有时把连续的计量疗效观测指标转化为分类指标，常见的是根据某一标准（截断点）转化成二分类，如“有效”、“无效”两类。如对一个连续计量疗效指标以最低改善百分率等于或超过某一阈值(如“痊愈”或“临床控制”)患者的比例作为疗效评价指标，这种疗效评价指标同样也应在临床试验设计方案中事先作出明确的规定。 一般不主张将定量指标简单地转化为多分类等级指标。因为这种转化缺乏足够科学性的基础；更不能事后随意划分截断点（如计算痊愈率、愈显率、有效率、总有效率等）进行组间比较，以免导致I类错误率无法控制。
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