（四）肝脏安全性评价指标 评价DILI的肝脏血液生化学安全性指标至少应该同时包括ALT、AST、TBil、ALP及GGT（γ-GT）五项。 当TBil增高时，应追查直接和间接胆红素水平，以鉴别黄疸的性质。 当临床试验疗程超过6个月、试验过程中出现肝损伤加重、怀疑慢性肝损伤或肝功能衰竭等情况时，需要检测前白蛋白、白蛋白、凝血酶原时间、INR以及总胆固醇等指标，必要时行肝活检组织病理学检查。 （五）药物性肝损伤的评价要点 1．严重药物性肝损伤的预警信号 美国学者海曼齐默曼（Hyman Joseph Zimmerman）提出：药物引发的肝细胞损伤如果同时伴有黄疸，为严重肝病的标志，预后不良，其急性肝功能衰竭的死亡率（肝移植）可高达10%～50% ，此现象称为海氏（Hy's）法则。该法则将TBil>2×ULN、ALT>3×ULN视作严重肝损伤的标志。在临床试验中发现1例海氏法则病例具有预示作用，发现2例可高度预示发生严重DILI的可能性。 具体来说，与（无肝毒性的）对照药物或安慰剂相比，药物引起ALT或AST升高至≥3×ULN或更多，应当引起充分注意； 如果转氨酶峰值高达10×ULN，尤其＞1000IU/L者，应当引起严重警惕； 当转氨酶和TBil联合升高（转氨酶通常远高于3×ULN），在未发现胆汁淤积的情况下（ALP＜2×ULN），TBil＞2×ULN，这是药物引起严重DILI潜在可能的最明确、最特异的预测指标，表明受试者整体肝功能降低。 在应用海氏法则时应注意以下几点：（1）黄疸必须是肝细胞性的，而不是淤胆型的;（2）需排除急性病毒性肝炎或其他肝病;（3）引起肝损伤的药物需有可造成轻度肝损伤的证据。 除了胆红素和ALT增高外，凝血酶原时间（或INR）和血清白蛋白水平也可列入评估肝损伤程度的指标。 2．肝功能检测的时点 DILI的发生存在潜伏期，尤其是胆汁淤积型肝损伤的潜伏期较长，一般肝脏生化学检测正常的受试者，若药物的疗程≤2周，至少需要在治疗前、后各进行1次检测；疗程>2周的受试者应在治疗前、治疗开始后2周各进行1次检测，此后至少应每4周进行1次，时间应持续12周以上。如果在合理的暴露期间（如12周）后无肝损伤的表现，检测间隔可适当延长至每12周1次直至疗程结束。但是对于药物重复给药毒性研究提示或组方中含有既往有肝毒性报道的药物以及受试者为易发生肝损伤的人群等，应酌情增加检测频度。 对于基线测量值正常的受试者在接受受试药物后，如转氨酶升高超过3×ULN，或者基线测量值异常的受试者在接受受试药物后，转氨酶升高超过基线值的2倍，则应加以密切观察，以确定肝脏生化学异常是一过性并能自行缓解改善的，还是呈继续恶化的。密切观察的时间密度为每周进行肝脏生化学检测2～3次，并根据需要增加评价肝功能的检测项目。如果异常状况稳定或者研究药物已停用且受试者无症状，则重复检查可减为每周1次。对于转氨酶＜3×ULN和/或TBil＜2×ULN的轻度肝脏生化学检查异常者，应每周监测1次，并加强观察（详见病例报告表应收集的内容）。 DILI除了肝功能异常外，也可能发生相关的症状和体征，如食欲减退、恶心、疲劳、右上腹不适、呕吐以及发热、皮疹、瘙痒等。在某些情况下，DILI症候群的症状可能为肝损伤的早期信号。一旦受试者出现无其他原因可以解释的相关症状体征时，尽管尚未到达下一个肝功能检测的访视窗口，也应立即进行肝功能以及相关实验室检测。 （六）决定停药的判断依据及处理 一般来说，如果出现下列情况之一，应停止用药，直至肝损伤完全消除或至基线状态，同时排除受试药物所致DILI外的其他原因所致的肝损伤。 1．ALT或AST＞8×ULN； 2．ALT或AST＞5×ULN，持续超过2周； 3．ALT或AST＞3×ULN并且TBil＞2×ULN 或INR＞1.5倍； 4．ALT或AST＞3×ULN，并有严重疲劳、恶心、呕吐、右上腹痛或压痛、发热、皮疹及/或嗜酸性粒细胞增加(＞5%)。 若肝损伤进一步加重，应及时组织肝脏病专家对受试者进行救治。 （七）随访 所有可能发生DILI的受试者均应随访至所有异常值恢复正常或至基线状态，结果应记录在研究病历、病例报告表和数据库中。 应该注意的是，更长时间的随访有时会揭示与基础肝病相关的肝损伤。 （八）再暴露 一般对需要停药的受试者原则上不应尝试进行再暴露。 出于伦理学和安全性考虑，除非药物对受试者来说获益很大而且没有可替代的治疗，或者受试药物的真实累积数据未显示可致严重肝损伤，经相关的学术委员会及伦理委员会讨论同意后，方可进行再暴露。再暴露时，必须将潜在的风险充分告知受试者并获得其同意，并对其进行密切观察和随访。对接受再暴露的受试者需进行单独的临床试验，单独制定相应的临床试验方案。 （九）肝损伤病例应收集的内容 肝损伤病例的研究病历和病例报告表应收集关于临床症状和体征、实验室异常及任何肝病的潜在原因，包含但不限于下述内容： 1.开始给药至开始发病的时间和日期； 2.停止给药的时间和日期； 3.药物再暴露的时间和日期； 4.合并用药包括非处方用药剂量、开始和结束时间、药物是否已知有肝毒性； 5.可疑药物的再暴露和去激发信息，包括开始和结束时间及剂量详情； 6.临床症状（疲劳、虚弱、恶心、厌食、腹痛、深色尿、瘙痒）和体征（如发热、黄疸、皮疹、脑病）出现及结束时间；
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