2．视情况增加的心脏安全性评价指标 （1）对于药理毒理研究及早期临床试验结果提示有潜在心脏毒性的药物，可考虑加做cTnI或cTnT；如前期研究提示对心功能有潜在影响者，可再加做BNP或 NT-proBNP，检测频度同上。 （2）在临床试验访视时如出现无法解释的ECG异常（例如新出现室性早搏，或室性早搏较入组时加重），特别是处方中含有既往报道有潜在心脏毒性的中药时，可考虑加做cTnI或cTnT，必要时酌情进行动态心电图和/或超声心动图检查，以明确是否有药物性心脏损伤。 （3）对于药理毒理研究及早期临床试验结果提示有潜在延长QT/QTc作用的药物，应在目标适应症人群中充分观察药物对QT/QTc的影响，除一般时点的QT/QTc检测外，尤其要关注剂量效应关系，增加药物峰效应时点的ECG检查，并加强对药物性心脏损伤易损人群的监测和不良事件（如QT/QTc>500ms、出现Tdp等严重心律失常等）的记录。 （五）心脏安全性评价时的注意事项 需要说明的是，以上部分指标改变是非特异性的，有些与检测方法、操作流程也有一定关系。因此，在观察药物性心脏损伤时，特别要注意各临床试验参加单位、不同研究者检测方法的一致性，对异常ECG的读取和判定最好由经验丰富的研究者统一进行诊断。诊断应注意给药前后的检测结果对比，分析可能的合并用药影响，并结合病史、临床症状、体征进行综合判断。 （六）受试者安全的保护措施 1．对非临床研究显示有潜在心脏毒性的，在制订I、Ⅱ期/早期试验方案时，应重点监测药物相关的心脏不良事件，注意其与非临床研究结果的一致性及其原因，剂型和给药方式的合理性（如胃肠道外给药是否增加不良反应）。临床前研究及Ⅰ、Ⅱ期/早期临床试验如观察到药物对心脏有潜在影响的，应结合药物的临床适应症及风险/受益进行综合评估，以确定是否有必要进行后续的临床试验。在后期（尤其是确证性）临床试验方案设计中，应充分考虑纳入人群、必要的监测指标及受试者保护措施。此类中药新药的临床试验设计与实施过程中，不论何种适应症，均应有心脏内科专家参与。 2．在临床试验实施过程中，应预先告知患者需监测的症状，如心慌、胸闷、胸痛、喘憋、呼吸困难、重度乏力等，一旦发生以上不适，即使未到访视时间，也需及时联系研究者。研究者应酌情进行必要的ECG、cTnI或cTnT、BNP或NT-proBNP、超声心动图、动态心电图等理化检查，并给予相应的对症处理，详细记录不适发生的时间、诱因、症状特点及药物服用情况。如果出现检测结果异常，不论有无临床症状，都应结合患者具体情况判断与药物的相关性及其临床意义，酌情予以停药退出试验或继续密切观察，定期随访直至异常指标恢复正常。
十二、肾脏安全性评价要求 肾脏是体内药物代谢和排泄的重要器官，由于其自身解剖与生理特点，容易受到各种药物的损害。中药相关肾损伤是指由一些中药所致、具有不同临床表现和病理特征的一组疾病。 （一）药物性肾损伤的发病机制 药物性肾损伤根据给药种类、途径、剂量和疗程不同，发病机制各异，包括可直接引起肾小管损伤，或影响肾脏血流动力学变化导致肾缺血，或通过免疫机制引起过敏反应，或激活多种途径导致肾间质纤维化。中药相关肾损伤通常以肾小管及肾间质为主，亦可为肾小球及肾血管，少部分中药可引起全身其他脏器损伤而累及肾脏。 （二）药物性肾损伤的诊断依据 中药导致肾损伤的临床表现常缺乏特异性。目前尚无公认的药物相关肾损伤的诊断标准，也无特异性诊断标志物。中药相关肾损伤的诊断依据主要包含以下几方面： 1.用药史：发生肾脏损伤前有明确的药物使用史。需记录药物种类、剂量、疗程、用药与肾损伤发生的时间、停药后肾损伤恢复情况等。 2.易损人群：高龄或儿童患者；慢性肾脏病患者；慢性系统性疾病如高血压、心脑血管疾病、糖尿病、慢性肝病等；全身血容量下降或肾脏局部血流量下降者；过敏体质者；感染及危急重症患者；因其他疾病同时联用多种药物者。 3.临床表现：主要表现为血尿、蛋白尿、多尿或少尿、夜尿增多、腰痛、水肿、高血压等。也可见发热、皮疹、皮肤瘙痒、关节疼痛、乏力、食欲不振、恶心呕吐、贫血、心慌、气短等肾外表现。 4.实验室检查：尿常规及尿沉渣镜检；微量白蛋白尿；24小时尿蛋白定量；肾小球功能，如Scr、肾小球滤过率（GFR）、内生肌酐清除率（CCr）、Cystatin C等；肾小管功能，如尿NAG酶、尿β2-MG、尿α1-MG、RBP、尿渗透压、尿电解质等；肾脏B超等。 5.肾活检病理检查：表现为急性肾小管坏死、急性间质性肾炎、慢性肾小管间质病变、肾小球及肾血管病变。 6.停药后肾损伤变化情况：如停药后肾损伤恢复则更加支持药物相关肾损伤的诊断。 （三）药物性肾损伤的诊断与分级标准 药物性肾损伤根据损害部位、发病机制及临床表现，一般分为急性或慢性药物性肾损伤。急性药物性肾损伤包括急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）和急性肾脏病（acute kidney disease, AKD）；慢性药物性肾损伤多属慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）的范畴。其诊断及严重程度分级标准可参照2012年改善全球肾脏病预后组织（kidney diseases improvement global outcome, KDIGO）制定的相关标准。 1.急性肾损伤 （1）AKI的诊断标准：符合以下情况之一：①48小时内Scr至少上升26.5µmol/L（0.3mg/dl）；②Scr上升超过基础值的1.5倍，且确认或推测7天内发生；③尿量＜0.5ml/kg/h，且持续6小时以上。单用尿量改变作为判断标准时，需要除外尿路梗阻及其他导致尿量减少的原因。
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