（5）观察指标 观察指标要全面，除必须进行的临床症状、生命体征观察及实验室检查外，还应该根据药物既往人用经验所提示的毒性、非临床安全性研究所明确或提示的毒性靶器官、同类药物的毒性靶器官等增加一些特殊观察指标，以及增加临床前所提示的预期的药理作用的指标。 ①常规检查指标：临床症状，体征，实验室检查（范围包括心血管、呼吸、消化、泌尿、内分泌、血液系统等）。外用制剂局部用药物应注重观察局部刺激症状，注射剂还应重点观察过敏反应等。用药前后均应作详细记录。 ②特殊检查指标：指为观察药物可能存在的不良反应而做的检查。应针对非临床安全性研究结果设计相应的安全性观察指标。 ③预期药理作用指标：如心血管药物，应详细观察对血压等的影响；妇科调经药物，需观察对妇女月经周期相关指标的影响等。 （6）观察时点 应根据具体药物特点和给药方法的不同来确定。在试验前1周内或尽可能在短时间内完成全部检查指标，给药后应密切观察受试者的一般情况、呼吸、心率、血压、体温及ECG等，观察时点应根据具体药物特点来确定。 一般给药后24小时、72小时观察全部指标，个别药物可观察2～5天。出现不良反应者应追踪随访，直到恢复正常。 注射剂从给药开始即需密切观察受试者可能出现的不良反应，并增加相关安全性指标的检测时点。 （7）试验终止指标 耐受性试验不仅要找出不出现不良反应的剂量，还应了解出现轻度不良反应的剂量及其性质。根据适应症的不同，应预先规定出现何种程度的不良反应时作为试验终止指标。通常以受试者出现半数轻度不良反应为试验终止指标，对于抗肿瘤药物等可规定出现较严重的毒性反应作为试验终止指标。 在剂量递增过程中如出现了不良反应，虽未达到设计的最大剂量，亦应终止试验。在达到最大剂量仍无不良反应时，试验即可结束。 （8）剂量设计 根据药理毒理研究结果首先设计“起始剂量”及“最大剂量”。剂量确定应当慎重，以保证受试者安全为原则。 起始剂量设计，下述四种方法可供参考。 ①Blach well法：最敏感动物药物单次给药毒性的LD50的1/600或最小有效剂量的1/60以下。 ②改良Blach well法（考虑安全性）：两种动物药物单次给药毒性LD50的1/600及两种动物药物重复给药毒性的有毒剂量的1/60以下，本法考虑了非临床研究4种试验(包括药物单次给药毒性和药物重复给药毒性)的安全因素，较为妥善，是目前常用的方案。 ③Dollry法（考虑有效性）：最敏感动物最小有效剂量的1/50～1/100或同类药物临床治疗剂量的1/10以下。 ④改良Fibonacci法（起始剂量较大，用于抗肿瘤药物）：小鼠药物单次给药毒性LD10的1/100或大动物最低毒性剂量的1/40～1/30为起始剂量。本方法简单易行，曾较多用。但只凭一二种动物进行估算，LD10及最低毒性剂量变动幅度较大。 由于药物的不同，选择起始剂量的方法也不一样，没有固定模式，应视具体情况而定。对那些有明显药理活性的中药新药，起始剂量还应更小。中药注射剂过敏反应有时在极低剂量即可出现，切不可机械地按动物的剂量折算为人用剂量。 最大剂量的估算，可参考临床应用该类药物单次最大剂量设定。下述二种方法亦可供参考：①动物在药物重复给药毒性研究中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10。②动物在药物重复给药毒性研究中最大耐受量的1/5～1/2。 如试验达到最大剂量受试者仍无不良反应时，试验即可结束。剂量递增到出现终止指标或其他较严重的不良反应时，虽未达到最大剂量，也应终止试验。 （9）剂量梯度 在“起始剂量”及“最大剂量”的范围内，按递增比例分若干个剂量级别，剂量级别的多少需视药物的安全范围大小，根据需要而定，一般不少于5个剂量组。先由低剂量开始，每剂量2～3人；接近治疗量后，每组6～8人；在达到最大剂量仍无不良反应时，一般即可终止试验，并以此为最大耐受量。耐受性试验时，每名受试者只能接受一个剂量的试验，不得对同一受试者进行剂量递增与累积耐受性试验，以确保受试者安全。每个剂量需要一组受试者，要在一个剂量组试验结束后才能进行下一个剂量组的试验。 通常低剂量试验如果安全性可靠，再进行下一个剂量的试验，依此类推。高风险品种（如中药注射剂），建议对起始剂量组受试者逐例进行试验。 2.连续给药耐受性试验 连续给药耐受性试验是在单次给药的基础上，根据药物临床使用的疗程，以剂量递增的方式分不同的组别连续给药，以对药物进行更进一步的耐受性和安全性评价。 连续给药的研究方法与单次给药基本相同，但需注意如下问题： （1）受试者的选择：由于连续给药的疗程较单次给药长，因此药物本身对受试者健康的影响更复杂，如果药物对生育、免疫功能等方面有影响的话，可考虑以相关疾病轻型患者为主。 （2）剂量设计：连续给药耐受性试验通常至少应进行2个剂量组，每组6～8人。给药剂量为单次给药耐受性试验未出现不良反应的最大剂量（称为“最大耐受量”）下降1个剂量进行连续给药耐受性试验。如试验中出现明显的不良反应，则再下降1个剂量进行另一组试验；如试验中未见明显的不良反应，即上升一个剂量（即用最大耐受量）进行耐受性试验。 （3）疗程：当药物所拟定适应症预计临床治疗需要长期给药时（如连续治疗6个月或以上，或者间断治疗的累计时间大于6个月），除非受药物的毒性或药理作用所禁忌，连续给药耐受性试验建议不少于4周。
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