（5）加载设计 加载设计是联合治疗设计的一种方法，当所研究的疾病已经有一种标准治疗并且被证实能够降低该病的病死率、复发率等时，基于伦理学原则，临床试验时一般不宜中断原来的标准治疗，只能继续保持。如果使用安慰剂的盲法对照设计，则所有受试者在接受这种标准治疗的基础上，随机给予受试药物和安慰剂治疗。 由于加载设计通常是在现有临床标准治疗基础上加上受试药物或安慰剂，得到的疗效是多种施加因素的结果，必然给受试药物的疗效确认带来困难。一般在临床试验中仅采用安慰剂对照难以实施，或仅以标准治疗作阳性对照难以评价，为了保护受试者，客观评价药物的真实效应时可考虑加载设计。如果联合用药方能体现中药新药的临床价值，也可以采用加载试验设计。 在采用加载设计时，所选择的标准治疗应被公认，疗效指标要明确和恰当，应能反映出所加载药物的作用。受试者选择应有可比性，一般筛选出既往使用标准治疗已经取得最大疗效，但未达到治疗目标，同时病情保持稳定的目标适应症人群作为受试者。 在采用加载设计时，应注意标准治疗的标准化和一致性，其中包括规定允许标准治疗的条件，允许使用药物的种类及其剂量、方法，使用的时间等。观测指标选择应全面，除了评价受试者疾病主要疗效指标外，有时一些标准治疗药物的耗用量或使用频率，某些标准治疗已知不良反应发生的频率或严重程度的改变，也可能作为评价药物作用的指标。 当标准治疗所用药物的作用机制与受试药物不同时，加载设计研究显得更加有效。由于加载设计取得的是一种联合治疗效果，对受试药物作用的评价要恰如其分。同时需要注意的是，加载试验设计还需证明没有影响或干扰标准治疗的有效性。 加载设计的缺陷：①由于是多种药物同时使用，容易受到混杂偏倚的影响。②出现罕见或不常见的不良反应时，往往无法确定是由哪种药物或两种药物共同造成的，受试者需要承担两种药物未知的混合作用的风险，解释有时显得较为复杂或困难。③如标准治疗本身的疗效过高，由于“天花板”效应导致无法鉴别药物的疗效。 加载设计由于存在以上缺陷，故使用时需慎重。 （6）剂量-效应研究设计 中药有效成份和有效部位制剂等需进行剂量-效应关系研究。中药复方制剂一般也应进行剂量-效应关系研究。 中药新药剂量-效应的探索性临床试验通常在Ⅱ期临床试验中完成，其研究设计的类型一般有平行量效研究、交叉量效研究、强制剂量滴定和供选择的剂量滴定等。 平行量效研究是剂量研究中的常用设计方法。即随机平行的剂量—效应研究，把受试者随机分为数个有各自固定剂量的组。固定剂量指最终的或维持的剂量；受试者可开始时即用此剂量，也可以安全地逐渐滴定到此剂量(通常是通过强制的滴定方案)。在以上二种情况下，最终剂量应维持足够的时间来进行量效关系比较研究。 在平行量效研究中，中药有效成份、中药有效部位的制剂应设置多个剂量组，通过试验获得剂量-效应曲线，以证明剂量-效应关系；中药复方制剂除安慰剂组以外至少应有2～3个剂量组。 在平行量效研究中，即使未设立对照，也可以进行剂量-效应研究。值得注意的是，如果选择的多个剂量过大或剂量组间剂量梯度过小，则有可能导致不能形成量效曲线，无法获得量效关系。在此情况下，如果试验中设置了安慰剂对照，并且某剂量组与安慰剂组效应差别有统计学意义，则可以说明药物存在量效关系。因此，建议在符合伦理的前提下使用安慰剂对照。另外，增加阳性对照也可以为剂量的确定提供一定的依据。 一般情况下，剂量-效应关系临床试验要求各剂量组的效应形成较完整的量效曲线，量效曲线一般采用曲线拟合的方法获得，拟合的曲线应有统计学意义。一般不要求各剂量组间两两比较显示出统计学差异。对于中药复方制剂，由于剂量组设置相对较少，则应采用组间效应两两比较来确定量效关系，最终推荐的最佳剂量其效应与其他剂量组的效应比较，至少有一个剂量组的差异应该表现出有统计学意义的趋势。 一般而言，设置的剂量组越多、剂量梯度越合理，每组所需的样本量越小，反之所需的样本量则越多。 此外也可以选择交叉量效研究、强制剂量滴定等试验设计方法进行剂量-效应研究。 （三）受试者的选择与退出选择合格受试者，是设计和实施临床试验的重要环节。受试者的选择是根据临床试验目的来决定的，恰当的疾病与中医证候诊断标准是确保样本同质的关键。尤其是多中心临床试验，为了选择合适的受试者，试验设计中应确定统一的目标适应症受试者诊断标准（包括疾病与中医证候）、入选标准、排除标准、退出试验标准、剔除病例标准等。 1.受试者选择标准 （1）诊断标准 临床试验设计时应根据所确定的适应症，分别列出西医、中医诊断标准及中医证候辨证标准，并注明诊断标准的来源，如国际、国内标准，包括政府主管部门、全国性学术组织制订的诊断标准和权威性著作标准、行业学会性学术组织制订的诊断标准等。诊断标准原则上要公认、先进、可行。 （2）入选标准 入选标准是指纳入的合格受试者所应具备的条件。临床试验方案应预先明确受试者入组试验的标准并在实施中严格执行。 入选标准包括：西医疾病诊断标准，有关病情与病程的分期、分型、分级的标准或规定；中医疾病与证候诊断标准；相关实验室指标和治疗情况的具体要求；对年龄、性别、婚姻状况的规定；对职业、居住地、个人嗜好状况的规定；受试者知情同意并签署知情同意书的规定等。临床试验设计时可根据临床试验目的的需要选择合理的入选标准。
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