不应以自然感染代替接种疫苗 2020年6月，《自然-医学》杂志曾刊登一篇重庆学者对于新冠无症状感染者的临床和免疫学评估的论文，对37位新冠无症状感染者的追踪研究发现，81.1%的无症状感染者在康复8周后抗体水平下降，而同期有症状感染者抗体水平下降的比例是62.2%。 曹云龙称，该研究结果表明，无症状感染诱导的体液免疫应答要弱于有症状感染，“理论上来讲无症状感染者二次感染风险确实会更高一点，但是目前仍缺乏严谨的临床研究来证实这一结论，也不清楚具体会高多少。” 《自然-医学》杂志上月刊登的另一篇论文近日也引发大量关注。这项针对美国退伍军人中新冠患者的研究显示，与未再次感染者相比，新冠再感染者死亡的可能性要高出一倍，住院可能性则高出两倍，患肺部疾病、心脏病、脑部疾病的可能性分别高3.5倍、3倍和1.6倍。 曹云龙认为，该研究中的患者大多是老年人，相关结论可能无法适用于其他年龄群体。但这个结果提示老年人会面临更高的后遗症风险，再次强调了老年人接种疫苗的重要性。 科学界普遍认为，接种疫苗的主要目的不是防感染而是防重症。香港今年1月1日至3 月31日BA.2大流行期间大规模新冠病例研究表明，65岁以上老年人如接种两剂新冠灭活疫苗，新冠重症保护效率达到58.9%，接种灭活疫苗或mRNA疫苗加强针，重症保护效率分别提高到88%和95.2%。 曹云龙解释，目前的疫苗防重症效果比较好，是因为接种疫苗后体内会产生一些有效抗体的记忆B细胞，在病毒侵入后这些记忆B细胞可以很快被激活，在3-7天内很快产生新的抗体，从而可以有效防重症。 相对的，疫苗防感染主要通过诱导中和抗体来实现，防感染的效果取决于暴露时有效抗体的中和滴度。由于注射疫苗诱导的抗体大部分在血液中循环，很难进入上呼吸道，且诱导产生的抗体会被新突变株逃逸，加上抗体滴度随时间自然衰减的影响，导致目前的疫苗防感染效果不好。 “疫苗接种建立的免疫屏障虽然不能有效预防新毒株的再感染，但对于症状的减轻和后遗症的减少仍有不错的保护作用。”曹云龙并不赞同以自然感染代替接种疫苗。一方面，新突变株的再感染率很高，感染一次也不能预防新毒株再次感染；另一方面，感染副反应远远大于疫苗接种的副作用，尤其是对于老年人等高风险人群来说，疫苗接种是最安全的选择。 新冠病毒进化进入“变异汤”新阶段
新冠病毒加速趋同进化 曹云龙在演讲中指出，此前Alpha→Delta→BA.1→BA.2→BA.5，是非常清晰的单一毒株的依次更替。但今年9月份以来，这种规律已被打破，各类突变株百花齐放，上百种突变株在全球范围内同时出现，且每种突变株与BA.5相比都具有增长优势，这种新冠病毒进化现象是前所未有的。 目前BQ.1和XBB是流行度最高的两个突变株家族。BQ.1来源于奥密克戎BA.5株，其子系BQ.1.1已经成为全球主要流行株。而作为两个奥密克戎BA.2后代突变株的重组体的XBB，有极强的免疫逃逸能力，在出现后短短两周内就在新加坡成为主要流行株，印度也基本被XBB所占据。二者在欧美广泛流行，上升趋势显著。 这些新变异株的崛起，主要“归功”于病毒刺突蛋白的受体结合域（RBD）发生突变，帮助新冠病毒逃逸新冠疫苗和自然感染诱导的中和性抗体。而且RBD突变越多，变异株的崛起速度似乎越快。BQ.1.1有6个RBD突变，比BQ.1多了一个关键突变，而XBB的RBD突变有7个。 曹云龙指出，这些新的奥密克戎突变株的受体结合域（RBD）所携带的突变表现出趋同效应，在整个RBD上有7-10个突变位点相同，是此前新冠疫情中不曾见过的，这表明：这些趋同进化的突变位点具备很高的选择优势，而且进化压力非常集中，才会最终导致趋同进化且进化速度加快。 为什么新冠病毒变异会出现这样的趋势？曹云龙/谢晓亮院士所在研究团队发现，奥密克戎突破感染在极大程度上受限于“免疫印迹”，也称“免疫原罪”。也就是说，接种过原始毒株的疫苗后，感染其他突变株主要唤起的还是原始株疫苗所诱导的记忆B细胞，很少产生针对新毒株的特异性中和抗体。相关论文今年6月发表于《自然》杂志，在国际学术界引起广泛关注。 奥密克戎突破感染诱导的抗体分布。交叉结合抗体主要富集于E2.1、E2.2、E3、F1等非ACE2竞争表位，且中和活性较差，随着病毒变异，突破感染诱导的这类抗体例不断上升。受访者供图
“我们人体的免疫识别系统，在打过原始毒株疫苗后，更喜欢能同时结合感染毒株和原始毒株的抗体，原始株、BA.2、BA.5突破感染诱导的这类抗体的比例从30%一直上升到70%，但它们并不是‘有效抗体’，只结合但不中和，而且不能阻断病毒结合受体ACE2。”曹云龙说，在有效抗体占比越来越少的情况下，抗体表位多样性也越来越低，从而导致病毒免疫压力越来越集中，各毒株独立进化可选择的突变逃逸位点显著减少。
疫苗和抗体药物失效，未来如何应对 目前国外已有基于奥密克戎亚型的二价疫苗，英国批准的疫苗使用的是BA.1，而美国批准的疫苗使用的是BA.5。不过它们防感染的作用可能不如预期。按照“免疫印迹”原理，这些疫苗诱导产生的中和抗体，最容易识别的仍然是最早的新冠原始株，而不是奥密克戎毒株。 曹云龙在接受《自然》杂志采访时称，这些加强针可能需要打两剂才能产生高水平的奥密克戎特异性中和抗体。在他看来，在大部分民众已经接种原始毒株疫苗的情况下，即使再基于新毒株开发吸入式疫苗进行免疫加强，也很难产生大量针对新毒株的特异性中和抗体，但吸入式疫苗相比以往的注射式疫苗已经是一步重要突破。 新冠病毒加速进化的免疫逃逸能力，也使得全部获批中和抗体药物宣告失效。此前礼来公司bebtelovimab是唯一在体外保留了对BA.5有效中和活性的抗体药物，但最近已被确认对BQ.1和BQ.1.1变异株不具有中和活性。11月30日，美国FDA已取消bebtelovimab的紧急使用授权。 曹云龙所在研究团队已经构建了基于中和抗体免疫压力的新冠病毒RBD进化趋势预测模型。今年7月，他们构建了在BA.2.75和BA.5突变株的基础上携带不同RBD和NTD趋同突变的假病毒，准确预测了10月份大量出现的BQ.1.1病毒。NTD指的是病毒刺突蛋白上的另一重要区域——N端结构域，研究发现，XBB在编码NTD的基因组区段中也有突变，使其能够感染对BQ.1及其近亲免疫的人群，而BQ.1家族，包括BQ.1.1获得NTD突变的速度也快得惊人。 “病毒趋同进化，最终是否有一个进化的终点？在获得全部突变后，它的免疫逃逸能力能有多强，我们现在的疫苗是否会完全无效？”这也是曹云龙感到好奇的问题。他告诉澎湃科技记者，目前基于实验数据可以预测新冠病毒在一定时间范围内（几个月到半年）的突变规律，但是病毒还会持续突变，“现在无法预测病毒最终的进化结局，不过我们会一直基于目前人群的免疫背景更新实验数据。如果可以预测新冠在未来一段时间内的进化趋势，就可以提前制备疫苗和抗体药物去应对未来可能出现的疫情，这正是我们在做的工作。” 从非典康复者筛选出的广谱中和抗体组合SA58/SA55
2022年8月，曹云龙所在研究团队宣布，在接种过三针新冠疫苗的非典（SARS）康复者中筛选出广谱中和抗体组合SA55/SA58，转让给北京科兴中维生物技术有限公司开展临床。据曹云龙介绍，SA55是目前国际上唯一对包括BQ.1和XBB在内所有当前流行株都有效的临床阶段抗体药物，SA58对于BF.7也有效。 “由于SA55抗体在人群中非常稀缺，因此其对应的逃逸位点几乎不存在免疫压力，新冠病毒很难进化出相应逃逸的突变株。”曹云龙介绍，目前开发的SA55/SA58喷雾剂，可以用于暴露后预防，喷一次提供的即时保护可维持6-12小时，初步的单盲随机对照试验显示，预防效率可达到80%以上，且成本较低，方便使用。目前正在进行更严谨的临床试验，预计将来可以大规模使用。(澎湃新闻记者 陈竹沁) |
