4.对照选择 在符合医学伦理学原则的前提下，应尽量进行安慰剂对照试验，可采用加载试验设计，即基于基础治疗的安慰剂对照，基础治疗包括每日服用适量的元素钙和维生素D，试验组和安慰剂组的剂量应保持完全一致。 如果选择阳性药物对照时，阳性药物应具有充分的临床有效性证据；还应考虑药物与阳性药物在功能主治、中医辨证分型上的可比性。若采用等效或非劣效设计，界值的确定应该有充分依据。 5.疗程与有效性指标观测时点设计 根据前期探索性临床试验结果、临床试验目的、药物处方特点和主要疗效指标的变化特点，设定合理的疗程、给药方案和观测时点。 观察时限至少为3年。在3年观察过程中统计骨折发生率； 同时，骨密度每年检测1次；骨转换标志物3～6个月检测1次；临床症状每月观察记录1次。 6.有效性评价 以脆性骨折发生率为主要疗效指标。椎体骨折可测量胸、腰椎侧位相X线片和身高，非椎体骨折可观察骨折部位的X线片。同时，选择适当的时点检测骨密度和骨转换标志物。 骨密度的疗效评价应事先选定观察部位，通常选择腰椎和髋部，如果有充分的药理学试验证据支持药物主要的作用部位是皮质骨，也可选择其他部位作为骨密度疗效观察的目标部位。 骨转换标志物检测，应至少分别选择一项特异性反映骨形成和骨吸收的骨转换标志物，根据目前的研究进展，推荐测定血清Ⅰ型原胶原氨基端前肽（PINP）和血清Ⅰ型胶原交联羧基末端肽（S-CTX），根据检测值评估骨转换状态的变化。常用骨转换标志物见附录四。骨转换标志物的检测需注意中心一致性，充分保证基线、临床试验期间及临床试验结束后的可评价性。 此外，可考虑增加跌倒发生率、下肢肌肉力量、身体平衡能力等观察指标。 在评价药物的有效性时，应详细分析主要疗效指标与其他观察指标变化的内在逻辑关系，并作出充分的解释与讨论。 7.安全性评价 首先，应关注一般状况、生命体征（体温、呼吸、心率、血 压），血、尿、便常规，血钙、血磷，肝功能、肾功能和心电图等安全性指标。 其次，应根据临床试验目的、处方组成、工艺、临床前药理毒理研究结果、既往临床实践经验、早期临床试验结果以及适应症特点、受试人群特点等选择或增加必要的、有针对性的、敏感性高的安全性检测指标。同时，设计合理的安全性指标检测时点，检测时点的具体设置参照相关指导原则。 常规安全性实验室检测时间间隔一般不应大于3个月，中药有效成份、有效部位制剂常规检测时间间隔不应大于1个月；即使没有潜在的肝损害风险及前期的肝损害信号，推荐肝功能基本检测项目也至少应包括ALT、AST、TBIL（当TBIL增高时，应追查直接和间接胆红素）、ALP和γLP，。 考虑到骨质疏松症多为老年人群，应特别注意对心功能、肾功能的监测，选择相应的安全性指标及合理的检测时点。心脏功能相关检测指标：十二导联心电图（需常规观察ST-T改变、病理性Q波、各种心律失常、QT/QTc间期）。肾功能相关检测指标：尿常规及尿沉渣镜检、微量白蛋白尿（推荐使用即刻尿白蛋白与尿肌酐的比值，UACR）、Scr和/或eGFR（推荐使用简化MDRD公式或CKD-EPI公式）、尿NAG酶。 临床试验期间着重观察可预期的不良反应，并应注意随时观察和记录非预期的不良反应。试验过程中若出现不良事件和实验室指标的异常，应及时观察受试者伴随症状，并及时复查、跟踪，分析原因。如有必要及时增加其他相关的安全性检测指标以判断受试者的转归、与药物的相关性。 应及时记录和报告不良事件，尤其是严重不良事件或研究者认为的重要不良事件。不良事件的分析与判定参照相关的指导原则。 8.合并用药 原发性骨质疏松症的发病年龄段常常合并高血压病、高脂血症、冠心病等内科疾病，应注意评价合并用药对药物疗效和安全性的影响。应预先明确规定对有效性和安全性评价有影响的、不应使用的相关药物。应注意对合并用药进行如实详细的记录。 9.试验的质量控制 原发性骨质疏松症发病与患者生活方式有密切关系，若临床试验前与临床试验时受试者活动量、饮食习惯有较大的变化，则可影响对受试者病情的客观判断。因此，在临床试验过程中，应保持试验前后每天活动量和饮食习惯相对一致，注意生活方式对疗效评价的影响，保证组间可比性，以避免因活动量和饮食习惯的变化而影响疗效评价。 对于需要主观评价的指标，质量控制至关重要。要重视对研究者评价一致性的质量控制，尤其是在多中心试验时，在临床试验实施前应对所有研究者进行统一培训，并应通过一致性检测。 通常受试者在试验前已服用其他治疗原发性骨质疏松症的药物，因此在受试者纳入临床试验之前，应设计足够长的导入期，如既往治疗所用的骨质疏松药物已有药物代谢动力学数据，一般至少需五个半衰期以上，或者根据既往药物的特点延长导入期时间，以消除已经服用类似药物的延迟作用，并达到稳定基线水平的目的。 以骨密度为评价指标时，尤其要注意骨密度检测的质量控制和测量误差的校正。骨密度仪精确性误差测量规范见附录（二）。 10．统计方法 应符合统计学相关指导原则要求。样本量应根据统计学和法规的要求（如有）设定。 11．随访 根据试验目的不同，决定是否进行随访及随访的方式、时点、内容等。若以骨折发生率为主要疗效指标，有必要进行长期随访。 以骨量变化为主要疗效指标，观察时限至少1年，以及足够的样本量。需要提供充分的长疗程用药的前期安全性研究资料。 定位于减少骨丢失的中药新药临床试验，其疾病诊断标准、中医证候诊断标准、排除标准、退出/中止标准、对照选择、安全性评价、质量控制要求、统计学要求、随访等与定位于降低骨折发生率的要求一致。临床试验中还需特别关注以下内容： 1.受试者纳入标准 根据试验目的、处方特点及临床前研究结果制定受试者纳入标准，包括原发性骨质疏松症的分型、证候、是否有脆性骨折史等。应充分考虑选择脆性骨折高危人群作为受试人群。 定位于减少骨丢失的中药新药临床试验，应以绝经后骨质疏松症为目标人群，年龄应＞45周岁，且自然绝经1年以上。受试者的年龄原则上不设上限，但所有的受试者选择皆应符合伦理学要求。 2.疗程与有效性指标观测时点设计 根据探索性临床试验结果、临床试验目的、处方药物特点和主要疗效指标的变化特点，设定合理的疗程、给药方案和观测时点。观察时限至少为1年。在6个月末、12个月末时检测骨密度，同时，检测骨转换标志物2～3次。临床症状每月观察记录1次。 3.有效性评价 以骨密度和/或骨转换标志物等为主要疗效指标。骨转换标志物变化应具有临床意义。同时，观察中医证候变化。 骨密度的疗效评价、骨转换标志物检测与评价，以及跌倒发生率、下肢肌肉力量、身体平衡能力等指标观察与定位于降低骨折发生率的要求一致。 在评价中药新药的有效性时，应详细分析主要疗效指标与其 他观察指标变化的内在逻辑关系，并作出充分的解释与讨论。
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