选择与原发性骨质疏松症密切相关的临床症状为主要疗效指标，至少需要3个月的疗程和观察周期。需要提供充分的长疗程用药的非临床安全性研究资料。 定位于减轻或缓解原发性骨质疏松症临床症状的中药新药临床试验，其疾病诊断标准、中医证候诊断标准、排除标准、退出/中止标准、对照药选择、安全性评价、质量控制要求、统计学要求等与定位于降低骨折发生率的要求一致。临床试验中需特别关注以下内容： 1.受试者纳入标准 根据试验目的、处方特点及临床前研究结果制定受试者纳入标准，包括原发性骨质疏松症的分型、证候、是否有脆性骨折史等。 应考虑选择以骨质疏松引起的骨痛为主要症状者作为受试人群。 绝经后骨质疏松症和老年骨质疏松症应作为两个病种分别观察。 以绝经后骨质疏松症为目标人群者，年龄应＞45周岁、且自然绝经1年以上。以老年骨质疏松症为目标人群者，年龄应≥70岁。受试者的年龄原则上不设上限，但所有的受试者选择皆应符合伦理学要求。 2.疗程与有效性指标观测时点设计 根据临床试验目的、药物处方特点和主要疗效指标的变化特点，设定合理的疗程、给药方案和观测时点。 至少需要3个月的疗程和观察周期。临床症状每月观察记录1次；同时，检测骨转换标志物和骨密度以监测病情变化。 3.有效性评价 对于改善临床症状有效的药物，应该是在改善症状的同时，骨质疏松病情（骨转换标志物、骨密度等变化）不出现加重。在评价中药新药的有效性时，应详细分析主要疗效指标（临床症状）与其他观察指标变化（骨转换标志物、骨密度等）的内在逻辑关系，并作出充分的解释与讨论。 以临床常见症状积分值变化率为主要疗效指标，根据骨质疏松症的病理变化，对腰背疼痛的诱发或加重因素进行更为细致的观察，如静息痛、活动痛、翻身痛、负重痛等，判定标准见附录（三）。还可根据药物和证候特点增加相关症状进行观察。 针对临床症状和中医证候要素积分值的变化，根据减分率界值，采用二分法进行疗效判定和评价，建议与疾病病理变化密切相关的临床症状减分率界值定义为不低于90%。中医证候要素积分值减分率界值定义为不低于75%。 临床症状及中医证候的评价建议采用研究者评价和患者评 价相结合等方式（如患者日记卡），保证评价的客观性。 同时，选择适当的观测时点检测骨转换标志物和骨密度，以监测骨质疏松症的病情变化。 骨转换标志物检测与评价、骨密度的疗效评价，以及跌倒发生率、下肢肌肉力量、身体平衡能力等指标观察与定位于降低骨折发生率的要求一致。 1.《中药新药临床研究指导原则》（试行），中国医药科技出版社，2002年. 2.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊治指南。中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2011，4(1)：2～17. 3.治疗原发性骨质疏松症药品评价的指导原则（欧洲药品管理局，2007）. 4.预防和治疗绝经后骨质疏松症药物研究指导原则（美国食品药品监督管理局，1994）. 5.用于原发性骨质疏松症的传统医学临床实践指南（世界卫生组织西太区，2007）. 6.Bonnick SL, Johnston CC, Jr., Kleerekoper M, Lindsay R, Miller P,
Sherwood L, Siris E. 2001. Important of precision in bone density measurements.
J Clin Densitom 4: 105-110. 7.Gluer CC, Blake G, Lu Y, Blunt BA,
Jergas M, Genant HK. 1995 Accurate assessment of
precision errors: how to measure the reproducibility of bone densitometry
techniques. Osteoporosis Int 5: 262-270. 在证候诊断时，腰背疼痛为必备症状，同时兼有其他症状2项、舌脉支持者即可诊断。 1.肾阳亏虚证：腰背冷痛，酸软乏力，甚则驼背弯腰，活动受限，畏寒喜暖，遇冷加重，尤以下肢为甚，小便频多，或大便久泄不止，或浮肿，腰以下为甚，按之凹陷不起，舌淡，苔白，脉沉细或沉弦。 2.肝肾阴虚证：腰膝酸痛，膝软无力，下肢抽筋，驼背弯腰，患部痿软微热，形体消瘦，眩晕耳鸣，或五心烦热，失眠多梦，男子遗精，女子经少经绝，舌红少津，少苔，脉沉细数。 3.脾肾两虚证：腰髋冷痛，腰膝酸软，甚则弯腰驼背，畏寒喜暖，面色苍白，或五更泄泻，或下利清谷，或小便不利，面浮肢肿，甚则腹胀如鼓，舌淡胖，苔白滑，脉沉弱或沉迟。 4.血瘀气滞证：骨节疼痛，痛有定处，痛处拒按，筋肉挛缩，骨折，多有外伤或久病史，舌质紫暗，有瘀点或瘀斑，脉涩或弦。 精确性评估应成为规范化临床工作必不可少的一部分。精确性评估并不仅仅是为了研究的精确性，而且对患者临床诊断也有着潜在的好处。测量时具备良好的精确性对于监测骨密度临床有意义的改变是非常必要的。国际骨密度测量学会（ISCD）已经在其官方网站（www.iscd.org）发布了一个免费自动计算工具，利用它可以计算精确性误差及LSC（最小有意义变化值）。 每个检测中心应该有自己的精确性误差或LSC，厂家提供的精确性误差仅供参考。 对于多个技术员的检测中心，应使用所有技术员平均精确度。这些技术员的精确度必须在事先确定的精确度范围内。每个技术员应选择具有临床人群代表性的患者进行精确性评价。每个技术员应在接受基本技能培训和测量100人次后进行一次检测精确性评估。如果系统更新或技术员水平显著提高后，应该再次进行检测精确性评估。 精确性评估方法：15个病人测量3次，或30个病人测量2次。每次扫描需重新摆位。计算每个受检者平均值、标准差和变异系数（15位受检者，每人3次，共15组数据；30位受检者，每人2次，共30组数据）。计算全组均数平方和平方根RMS（Root Mean sqnare）的标准差（SD）。计算95%置信限的LSC（LSC=2.77n精确性误差）。 对每个技术员可接受的最小精确性误差为：腰椎1.9%(LSC=5.3%)，全髋1.8%(LSC=5.0%)，股骨颈2.5%(LSC=6.9%)。 如果技术员的精确性不能满足上述最低标准，应该接受再培训。 举例说明：多少BMD变化是真的变化？ 已知精确性的绝对值（g/cm2）和已知LSC的绝对值（g/cm2），此次BMD值减去前次BMD值（基线BMD值或最近一次测量值），观察此差值是否超过LSC？如超过LSC，则表明变化是有意义的真性变化。 例： 基线腰椎BMD为0.866g/cm2，治疗后重复腰椎BMD为0.832g/cm2，二者差值为0.034g/cm2，LSC为0.028g/cm2，是否超过LSC？是！结论：变化是有意义的真性变化。 注：应以%变化的方式表达，即变化百分比±LSC：（0.034/0.866）×.03%.034/=丢失了4%了34/0.866百分比。 不同骨密度仪的测量结果不能比较，因此随访时，患者应在同一骨密度仪上进行测量。
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