附件2 《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》的起草说明
一、背景 国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）以及中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，均提出鼓励研究和创制新药。随着一系列改革措施推进落实，药物研发快速发展，新药加速上市，同时对药物研发工作的质量和效率提出了更高的要求。随机对照临床试验（RCT）一般被认为是评价药物安全性和有效性的金标准，但其研究结论外推于临床实际应用时可能会面临挑战，或者存在传统的药物临床试验可能难以实施或需高昂的时间成本等问题。近年来，如何利用真实世界证据评价药物的有效性和安全性，成为国内外药物研发和监管决策中日益关注的热点问题。 部分国外药品监管机构已经对如何利用真实世界证据支持监管决策开展过较多研讨，并体现在相关指导原则或框架文件中。国内尚无如何利用真实世界证据支持药物研发与评价的相关指导文件。为进一步规范相关工作，促进药物研发工作质量和效率的提升，国家药监局相关部门组织学术界、制药工业界以及相关机构代表等组成课题组，于2018年11月启动了该指导原则的起草工作。 课题组在借鉴国外药品监管机构相关工作框架和技术要求的基础上，结合国内研发实际，梳理、研究和提炼了利用真实世界证据支持药物研发和评价的一般原则和基本技术要求，形成了指导原则初稿。经数次研讨后，形成《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》，于2019年5—8月广泛征求意见，并收到千余条反馈意见。国家局药审中心组织对相关意见进行了汇总分析，进一步听取了工业界和临床专家等各有关方的意见，并再次组织召开专家定稿会和内部研讨，最终形成了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》。 二、主要内容 《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》主要包括六个部分，并附有相关的词汇表、示例、常用统计分析方法和中英文词汇对照四个附件。主要内容包括： （一）真实世界研究的相关定义 真实世界证据用于支持药物研发和审评，首先要厘清真实世界研究的相关概念，避免陷入一些常见误区。相关定义包括真实世界研究、真实世界数据、真实世界证据等。要避免将观察性研究等同于真实世界研究、真实世界数据分析得到研究结果即真实世界证据、真实世界证据与传统的RCT试验是对立的等错误认识。 （二）真实世界数据的来源和适用性 指导原则梳理了国内真实世界数据的潜在来源，包括但不限于卫生信息系统、医保系统、疾病登记系统、前瞻性研究设计中主动收集的反映患者健康状况的数据等，以期为药物研发时选择适用的真实世界数据开拓思路。真实世界数据的适用性主要通过数据相关性和可靠性进行评估。申办方应基于适用的真实世界数据进行分析，形成有效的真实世界证据，以回答特定的临床问题。 （三）真实世界证据支持药物监管决策 真实世界证据用于支持药物监管决策，包括为新药注册上市提供有效性和安全性证据、为已上市药物的说明书变更提供证据、为药物上市后要求或再评价提供证据等。针对我国特有的名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发，指南提出了采用真实世界研究与随机临床试验相结合的研发策略，为此类中药的评价提供了参考。此外，真实世界证据还可以用于指导临床研究设计与精准定位目标人群等。 （四）真实世界研究的基本设计 真实世界研究的基本设计包括实用临床试验、使用真实世界数据作为对照的单臂试验和观察性研究等。需要明确的是，真实世界研究设计并不意味着与随机等质量控制措施互斥，选择何种研究设计应结合特定研发目的考虑。相较于RCT研究，真实世界研究中的因果推断需要特别注意对混杂效应的调整，需要用到一些相对较复杂的统计模型和分析方法。附件3提供了真实世界研究部分常用的统计分析方法。 真实世界证据评价应遵循的两个主要原则，一是真实世界证据是否可以支持需要回答的临床问题；二是已有的真实世界数据是否可以通过科学的研究设计、严谨的组织实施及合理的统计分析得到所需的真实世界证据。 （六）与审评机构的沟通交流 任何以药品注册为目的对于真实世界证据的使用，都需要与审评机构进行充分的沟通交流，以确保双方对使用真实世界证据的策略以及真实世界研究设计方案等方面达成共识。指南明确了进行沟通交流的时间点、沟通途径及内容等。 |
