国家药监局药审中心关于发布《双特异性抗体抗肿瘤药 物临床研发技术指导原则》的通告（2022年第40号
为了对双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发中需要特殊关注的问题提出建议，指导企业更加科学地进行双特异性抗体临床研发，药审中心在国家药品监督管理局的部署下，组织制定了《双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 附件：双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发技术指导原则 国家药监局药审中心 2022年11月9日
双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发技术指导原则
目录 一、背景 ...............................................................................3 二、 双特异性抗体的特点 ....................................................5 1、双特异性抗体的结构设计类型 .....................................5 2、双特异性抗体的机制类型及作用特点 ..........................6 三、 确定合理的研发立题 ....................................................8 1、以临床需求指导抗体设计 ............................................9 2、以科学设计实现机制创新 .......................................... 11 四、临床研发中需要关注的问题 ......................................... 12 1、首次人体临床试验的风险控制 ................................... 12 2、最佳给药策略 ............................................................ 12 3、临床试验印证研发立题.............................................. 14 4、免疫原性 ................................................................... 16 5、生物标志物的开发 ..................................................... 17 五、总结 ............................................................................. 18 参考文献 ............................................................................. 18
一、背景 恶性肿瘤的发生、发展具有复杂的病理组织学和分子生物学机制，因此针对单一靶点的单克隆抗体（monospecific antibody，以下称为“单抗”）往往不足以充分发挥足够的治疗效果。双特异性抗体(bispecific antibody，BsAb，以下称为“双抗”) 是通过细胞融合、重组 DNA、蛋白质工程等技术制备的人工抗体，可以同时或先后特异性结合两种抗原或同一抗原的两个不同表位。 BsAb 能够分别识别和结合两种不同的抗原或抗原表位，所以它可以把免疫细胞等效应细胞或细胞因子连接到肿瘤细胞上，进而增强对靶细胞的杀伤作用；可以结合同一肿瘤细胞上的不同抗原表位以增强其结合特异性，同时减少脱靶毒性带来的不良反应；或者结合同一免疫细胞上不同的免疫调节抗原，同时阻断/激活下游免疫信号通路，抑制或激活免疫细胞。 具有双功能的重组抗体在结构和生产工艺方面较单抗药物都更为复杂；开发双特异性抗体的目标是期望较单抗拥有更大的临床优势，并可能较单抗类药物联合其他治疗或复方制剂具有优势。 近年来，随着多个 BsAb 类药物的成功上市，引发了医药界对 BsAb 类药物的研发热情；生物制药技术的发展，进一步推动 BsAb 类药物进入高速发展阶段，尤其是在肿瘤治疗领域，BsAb 药物研发呈现持续增长。此外抗体类型也已经不限于 BsAb 类，已有 “三特异性抗体（tri-specific antibody）”、“四特异性抗体（tetra-specific antibody）”等同时靶向多种抗原表位的 “多特异性抗体类（multi-specific antibody）”药物进入临床研发阶段。 BsAb 作为一类具有双功能的“单药”，既不同于有关的单抗，也不同于单抗的联合用药。单抗类抗肿瘤药物的临床研发思路与技术要求已经较为成熟，但是对于针对多种抗原表位的 BsAb，由于结构与功能存在特殊性，因此在临床研发中，有其特殊考虑要点。 本指导原则主要适用于 BsAb 类抗肿瘤药物，旨在为BsAb 类抗肿瘤药物的临床研发中需要特殊关注的问题提出建议，但是并不针对某一特定类型的 BsAb。靶向于两种抗原表位以上的多特异性抗体类药物研发，也可参考本指导原则。 本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着医学科学和临床试验的发展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则设计和实施临床试验时，请同时参考药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice，GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他国内已发布的相关指导原则。
二、双特异性抗体的特点 1、双特异性抗体的结构设计类型 根据不同结构可将 BsAb 结构分为两类：不含 Fc 片段的 BsAb（非 IgG 样 BsAb）与含 Fc 片段的 BsAb（IgG 样BsAb） [1]。 1.1 非 IgG 样双特异性抗体 非 IgG 样 BsAb 通过片段化的分子设计，将多个抗原结合单元结合在没有 Fc 区域的分子上，这样的结构可能避免了链交联问题，但是同时导致其缺乏 Fc 介导的相关效应功能。非 IgG 样 BsAb 主要通过抗原结合的特性发挥相应的效应机制，具有清除速度更快、半衰期较短的特点。 1.2 IgG 样双特异性抗体 IgG 样双特异性抗体是将两个不同靶点的抗原结合单元组合而成的 IgG 形态的 BsAb。IgG 样 BsAb 具有 Fc 片段，因此可以发挥 Fc 介导的效应功能，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（complement dependent cytotoxicity，CDC）和抗体依赖的细胞介导的细胞吞噬用（ antibody-dependent cellular phagocytosis ，ADCP）。有时，IgG 样 BsAb 也可能根据功能需求，将 Fc段静默处理。IgG 样 BsAb 通过 Fc 片段与受体 FcRn 结合，半衰期相对更长，可能在给药频次方面更加具有优势。 除上述结构类型以外，还可能有其他的结构或结构分类（例如对称样双特异抗体和非对称样双特异抗体等）。不同的 BsAb 结构上各有特点和优劣，应该根据靶点机制、预期发挥的生物学效应，合理设计 BsAb。 2、双特异性抗体的机制类型及作用特点 BsAb 靶向两种抗原或抗原表位，可以同时阻断或激活其介导的生物学功能，或使表达两种抗原的细胞相互接近，从而增强两者间的相互作用，并以不同的作用机制介导多种特定的生物学效应。 目前，普遍认为 BsAb 的药效学或生物学作用机制主要包括以下类型： 2.1 桥联细胞 BsAb 可以实现细胞毒活性效应细胞的重定向功能。BsAb 的一个抗原结合部位与肿瘤细胞上表达的特异性抗原结合，而另一个抗原结合部位桥联并激活效应细胞，如巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、细胞毒性 T 淋巴细胞等。 2.2 桥联受体 肿瘤等疾病的发生、发展往往涉及多条信号通路；复杂的生物功能也是不同信号通路共同作用的结果，因此阻断单一信号通路可能不足以完全抑制疾病的进程，反而还容易导致其他补偿通路的激活。BsAb 可以同时特异性阻断多条信号通路、蛋白或新生血管的生成，或通过桥联受体加强信号通路从而增强抗肿瘤效果，也可通过靶向介导增加抗肿瘤的特异性和安全性。 此外，BsAb 还可能通过将受体 A 和受体 B 桥联在一起，激活受体下游信号通路，将两个本不会形成二聚体的受体桥联在一起，从而产生全新的生物学信号和功能。 2.3 桥联因子 BsAb 可以用于促进蛋白复合物和膜受体蛋白复合物的形成，提高抗体药物偶联物或激动性抗体的活性。例如，靶向凝血因子 IXa 和 X 的双特异性抗体可以通过同时桥联结合凝血因子 IXa 和凝血因子 X，从而仿真 FVⅢ的生理功能，促进凝血酶的产生。
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