双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发技术指导原则(国家药监局药审中心通告2022年第40号) ...

2023-2-26 15:53| 发布者: 中医天地| 查看: 404| 评论: 0|来自: 国家药监局药审中心

摘要: 本导则主要适用于 BsAb 类抗肿瘤药物,旨在为BsAb 类抗肿瘤药物的临床研发中需要特殊关注的问题提出建议,但是并不针对某一特定类型的 BsAb。靶向于两种抗原表位以上的多特异性抗体类药物研发也可参考 ... ...


3、双特异性抗体的潜在优势

在治疗方面 BsAb 与单抗相比,可能存在(包括但不限于)以下潜在优势:

介导免疫细胞对肿瘤的杀伤 介导免疫细胞杀伤是BsAb 的一个重要作用机制。BsAb 的两条抗原结合臂,其中一条与肿瘤表面靶抗原结合,另一条与免疫效应细胞上的抗原结合,通过后者激活效应细胞,使其靶向杀伤肿瘤细胞。

增强对免疫细胞的激活BsAb 的两条抗原结合臂可以同时结合两种免疫抑制受体或两种免疫激活受体,或分别与免疫抑制受体和免疫激活受体结合,从而获得比单抗更强的免疫细胞激活作用。

双靶点信号阻断防止耐药:例如,HER 家族属于受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinaseRTKs)的一类,是肿瘤诊疗的重要靶点。肿瘤细胞可以通过转换信号通路,或通过 HER 家族成员自身或不同成员之间的同源或异源二聚体激活细胞内信号进行旁通路激活。因此采用 BsAb 药物同时阻断两个或多个 RTKs 或其配体,可以阻断肿瘤细胞的旁通路激活,提高治疗效果。

具备更强肿瘤特异性、靶向性和降低毒性:利用 BsAb两种抗原结合臂可以结合不同抗原的特点,从而增强抗体与肿瘤细胞的结合特异性和靶向性,降低与非肿瘤组织靶向结合后导致的不良反应。

介导更强的内吞作用BsAb 与细胞表面两种抗原或抗原表位的同时结合,可通过刺激受体的胞内信号,或者造成细胞膜局部流动性降低,从而激发细胞更强的内吞作用,进一步解决由于内吞不足而导致的肿瘤细胞逃逸。

 

三、确定合理的研发立题

通常情况下,BsAb 的开发是在对有关单靶点/单抗的研究基础上开展的。例如,在开发单抗产品后或开发过程中,发现单抗产品的某些不足或缺陷,继而通过开发 BsAb对原有的单抗产品进行“优化”;或者是已经成功地开发了两个单抗产品的联合用药,证明了相关的两个靶点具备协同作用后,希望能够进一步利用 BsAb 的结构优势,通过一个药物发挥多靶点的协同作用。

BsAb 既不同于有关单抗,也与两个单抗的联合用药有着明显的区别。例如,A 单抗与 B 单抗联合用药的成功,并不代表 AB 双抗一定能发挥预期的协同作用;在已上市的 A 单抗基础上开发的 AB 双抗,也可能未能实现较 A 单抗更有临床优势的预期。BsAb 的靶点选择、结构设计和工艺质量等都是影响其最终发挥功能的重要因素。

BsAb 的开发,应该体现以解决单抗不能解决的问题为主要目标,以临床需求为导向的设计思路。

1、以临床需求指导抗体设计

BsAb 的结构复杂,不同的结构特点可能导致作用机制及其特点各异,而这些作用机制的特点和差别,与该 BsAb的有效性、安全性和耐受性息息相关。另一方面,随着基础研究、制药技术和工艺平台的不断更新提升,BsAb 的机制作用可能获得进一步挖掘,结构也可能不断优化,从而不断超越现有的认知。

BsAb 的研发遵循着药物结构决定作用机制,从而决定临床获益风险特征的规律。当 BsAb 两个靶点发生抗体-受体特异性物理结合后,其空间结构、抗体-受体结合的发生顺序(同时结合或依特定顺序结合),或二个靶点结合强度的不同,对其生物学效应都可能产生明显影响。因此,BsAb的开发应该遵循以下的思路:

1)选择靶点:在计划开发 BsAb 之初,首先根据需解决的、未被满足的临床需求,在获得充分的基础研究信息,并明晰临床问题的病理机制基础上,在科学理论基础上,精心寻找和选择拟“组合”的目标靶点;还需要关注两种靶点较单靶点的作用优势、两种靶点作用的贡献及其比例关系。

2)优选结构:明确该 BsAb 合理“组合”方式所期望发挥的功能,例如,通过同步抑制靶点 A 和靶点 B,实现对肿瘤细胞多条信号传导通路的抑制,从而提高抗肿瘤疗效,降低发生耐药的几率。同时根据所选择的靶点、所期望发挥的功能,确定 BsAb 的发挥功能的方式,例如,两个靶点是否需要同步结合,还是先后结合。

3)以上述研究内容为依据,进一步对 BsAb 的结构进行设计,并且筛选出的确具备相应优势和功能的 BsAb,需要避免没有充分依据的随意组合。

总之,BsAb 在研发之初,应该本着以临床价值为导向[2]的原则,以解决临床亟待解决的问题为目标,确定合理的研发立题,例如改善安全性,提高有效性,克服耐药性等。在明确拟解决的临床问题之后,开展以问题为导向的机制研究,并以此为基础有针对性地精心设计 BsAb,从而达到研发目的。

体外和/或体内的非临床药效学研究结果是支持 BsAb开发的重要科学依据,应该高度重视开展相关的非临床研究,以表明 BsAb 可以实现其在设计和开发之初,所提出的理论机制和目标,进一步支持 BsAb 的立题合理性。例如,通过非临床研究证明,筛选出的 BsAb 对各靶点的亲和力特点与其预期的靶点结合顺序匹配;或者确定 BsAb 结合两种靶点时,可以产生预期的协同作用,提供更好的抑瘤效果;或者提示 BsAb 较单抗的肿瘤靶向性更高,从而可能改善非肿瘤组织靶向结合所导致的安全性问题,等等。

2、以科学设计实现机制创新

BsAb 的结构更复杂,工艺难度大,因此 BsAb 的研发目的,一般是为了通过新的作用机制,实现单抗单药,或两个单抗联合用药,或单抗的复方制剂难以实现的临床获益。BsAb 作用机制创新的方式包括但不限于:

1)通过空间重排产生新的药效。通过 BsAb 同时结合两个靶点,将其拉近,进而启动下一步生物学效应。

2)实现搭载运输功能。利用 BsAb 其中一种靶点特异性转运另一特异性靶点的运输方式,被称为“背负式运输”(Piggyback approaches)方法。BsAb 分子先通过一个结合臂结合一个靶点,再因此被置换到新的空间(比如通过组织屏障,或被内吞入细胞),最后通过另一个结合臂结合第二个靶点,触发下游反应。如果第一个结合事件不发生,该 BsAb 接触不到第二个靶点,也不会启动下游反应。

 

四、临床研发中需要关注的问题

BsAb 在遵循一般药物研发原则及规律的基础上,当前建议关注以下问题:

1、首次人体临床试验的风险控制

创新药首次人体(first in humanFIH)临床试验的安全性风险较高。BsAb 的安全性风险,不完全等同于单靶点相关的安全性风险叠加,或单抗类药物联合用药的安全性风险特点,因此在 BsAb FIH 临床试验中,应该充分结合其结构特征、作用机制、靶点相关的安全性特征和非临床研究结果,以及同靶点产品(如果有的话)的安全性信息等,综合对拟开发的 BsAb 安全性风险进行分析预判,制定临床试验期间风险管理计划,并且在临床试验中严格执行;同时科学和稳妥地拟定首次人体临床试验的起始剂量、剂量爬坡的幅度与速度,合理地定义剂量限制毒性(Dose limited toxicityDLT)。

2、最佳给药策略

临床药理学研究是支持确定 BsAb 合理给药方案的重要依据。BsAb 的临床药理学研究应与单克隆抗体和其他治疗性蛋白产品的研究类似,但是药效学评估通常需考虑到对每个靶点的结合与影响[3]

BsAb 可能以具有生物活性(例如,非结合形式)和非活性形式(例如,结合形式)的混合状态存在[3]。此外,BsAb具有多个结构域,以不同方式介导临床疗效,因此,选择BsAb 的最佳给药策略需要考虑与两个靶点相关的靶标结合,以及复杂结合动力学对疗效安全性的影响。例如,当BsAb 的功能是桥接两个靶细胞,需要同时结合两个靶细胞才能发挥疗效时,形成的三分子复合体可能使剂量/暴露-反应关系进一步复杂化。

一方面,BsAb 的结构特征和作用特点具有多样性和复杂性,往往难以通过有限的剂量爬坡研究数据,仅以安全性耐受性作为单一的考量维度,来确定其最佳给药策略。在设计 BsAb 最佳给药方案以实现获益/风险最大化时,动态表征暴露/靶点相互作用与有效性及安全性之间的关系至关重要。BsAb 最佳给药策略的选择,应该是基于对药理学、毒理学、药代动力学和同靶点分子的药理学、毒理学、临床安全性、有效性数据以及暴露-效应关系(如果有)的综合评估。

另一方面,通过早期剂量爬坡研究可以获得药物的安全剂量范围,通常后续目标给药方案会在其安全剂量范围内进行研究和选择。建议必要时,在安全剂量范围内可以选用不少于 2 个候选给药方案进行扩展的剂量探索研究,为确定后续研究的最佳推荐剂量和给药方案提供重要依据。

鼓励申请人在临床研发期间与监管机构就剂量选择问题进行讨论。鼓励申请人开拓思维,将最佳给药策略的探索,与药物的临床研究更好地融合。例如,通过早期研究筛选出 X 方案和 Y 方案作为候选给药方案,拟开发的适应症 I 是一种无标准治疗、难治、罕见的肿瘤,此前已有研究数据表明有关的单抗治疗未取得显著疗效,此时可以考虑在适应症 I 中开展 X 方案对比 Y 方案的小规模对照研究。如果结果表明 X 方案在风险获益比方面更有优势,且X 方案组的疗效明显优于历史数据时,此时可以停止 Y 方案组,进一步扩展 X 方案组,并且与监管机构探讨以前期小规模对照研究中 X 方案组数据,和后续扩展 X 方案组的数据共同组成支持上市的研究数据的可行性。



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