3、临床试验印证研发立题 BsAb 的开发目的，通常是解决有关单抗无法解决的临床问题，例如，通过 BsAb 解决患者对单抗药物的原发/继发耐药；再如，通过 BsAb 获得比单抗更优的有效性和/或安全性。因此建议研发期间注意充分发掘 BsAb 较单抗产品、单抗联合用药的临床优势。BsAb 的临床试验应该注意体现对其立题依据和初衷的印证。 BsAb 的关键研究设计可参考对肿瘤药物研发的一般原则。在采用对照研究设计时，原则上应选择最优（即反映 临床实践中目标患者的最佳治疗选择）的标准治疗（standard of care，SOC）为对照[2]。 如果拟定的研发立题为提高现有治疗的有效性：情形一，相同适应症的当前最优 SOC 中已经包含 BsAb中任一相同靶点单抗单药或者联合用药，则在随机对照研究中应选择含该单抗的标准治疗方案（单药或者联合用药）作为对照药。 情形二，拟开发的适应症标准治疗方案中不包含 BsAb的任一靶点已经成药的单抗，或已有数据表明其中任一同靶点单抗单药，或者两个靶点的单抗联合治疗均无显著有效性，则无需开展与有关单抗单药或单抗联合治疗的对照“析因”研究以提供 BsAb 设计的合理性；在采用对照研究设计的关键临床试验中可以采用当前的最优标准治疗为对照。 情形三，如果拟开发的适应症，是对 BsAb 中某一相同靶点的单抗治疗耐药/难治人群，则可以选择在该单抗治疗失败人群中开展与后一线的标准治疗（或在无标准治疗的情况下，选择最佳支持治疗/安慰剂）对照的研究。 由于 BsAb 的结构复杂性，使其具有更加独特的作用机制，工艺也更为复杂，也可能导致更多潜在的单药或者联合用药的安全性问题。因此，在开发 BsAb 时，除非通过BsAb 的结构产生新的机制（例如，通过 BsAb 实现“背负式运输”）；否则，如果其中任一靶点具备单抗成药性时，可能需要谨慎考虑开发 BsAb 的必要性及合理性；必要时需开展与单抗的对照研究。 总之，BsAb 的临床研究过程中，既要根据抗肿瘤药物临床研发的一般要求，合理选择对照药，同时还要印证其研发立题，即 BsAb 实现了有关单抗或单抗联合用药未能实现的功能，且该功能可以为患者带来有价值的临床获益。 4、免疫原性 BsAb 药物作为一种外源性蛋白，进入机体后可能引起机体免疫反应，产生抗药抗体（anti-drug antibody, ADA）。与其他治疗性蛋白类似，抗体药物的免疫原性与药物（如结构中存在 T 细胞和/或 B 细胞表位、与内源性蛋白的同源性等）、患者机体（如基因组、疾病状态、免疫状态等）和治疗方式（如给药途径、剂量强度或给药频率以及合并用药）等因素相关[4, 5]。此外，BsAb 药物的免疫原性也可能受到其在体内形成的免疫复合物或者发生表位扩张的影响。 免疫原性对于 BsAb 的安全性与有效性的影响作用不容忽视。BsAb 具有多个结构域，可以不同的方式介导临床疗效。对某一个结构域的免疫反应可能会影响另外一个结构域的功能，进而可能影响药物的安全性与/或有效性。建议：在开展临床研究前就进行产品的免疫原性风险评估，并且准备相应的管理计划；在研发过程中，整合临床 PK、PD、安全有效性及临床免疫原性数据，全面评估免疫原性的影响。 当检测机体对 BsAb 的免疫原性时，可能需要采用或者开发多种检测方法来测定对 BsAb 不同结构域的免疫反应。根据免疫原性风险评估的结果，为了揭示某一个特异性结构域的免疫原性的临床影响，还可以考虑额外开展域特异性试验。可以基于免疫原性风险、药物的研发阶段以及药物的作用机理，评估开展免疫原性域特异性试验的必要性。 对于 BsAb 或其他多功能结构域蛋白药物免疫原性检测和评估，可参考《药物免疫原性研究技术指导原则》[6]；并基于免疫原性风险制定免疫原性研究策略。 5、生物标志物的开发 生物标志物的开发和应用策略应该根据双靶点或者多靶点蛋白药物的作用机制、靶点之间的生物学关系和临床意义(预测和预后价值等)进行具体设计。对于BsAb，如果只有一个靶点具有患者选择或分层意义，那么可以参考单靶点药物研发过程中生物标志物的开发和应用策略。如果两个靶点都具有患者选择或者分层意义，那么应该根据靶点之间是协同或互补的生物学关系，考虑是否需要设计组合入组条件和组合生物标志物开发策略，并且依据临床前及早期临床数据判断组合策略的必要性。 由于 BsAb 具有独特的作用机制，且考虑到靶点之间的生物学相互作用，生物标志物的选择和使用，以及具有预测/分层意义的阳性判断值的确定，可能都会与单靶点药物有所不同，因此需要依据新的临床前及早期临床研究数据重新进行确定。
五、总结 BsAb 不同于有关单抗的单一靶向性，可以通过结合不同表位，起到激发导向性的免疫反应等特殊的生物学功能，解决单抗不能解决的治疗问题，为患者带来单抗治疗所不具备的临床获益。因此，在其临床研发过程中，除了遵循抗肿瘤药物一般研发规律以外，还应该注重以临床价值为导向，以结构和机制特征为基础，合理地确定研发立题，并且在研发过程中，深入探索、分析和明确 BsAb 的临床优势。
参考文献 [1]. Labrijn AF, Janmaat ML, Reichert JM，et al. Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline. Nat Rev Drug Discov，2019，18(8):585-608. [2]. 国家药监局药审中心关于发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的通告（2021 年第号）. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/ef7bfde96c769308ad080bb7ab2f538e. [3]. FDA. Bispecific Antibody Development Programs Guidance for Industry. 2021. [4]. Oude munnink TH, Henstra MJ, Segerink LI, et al. Therapeutic drug monitoring of monoclonal antibod-ies in inflammatory and malignant disease: Transla- ting TNF-alpha experience to oncology [ J ]. Clin Pharmacol Ther, 2016, 99(4): 419-431. [5]. Fleisher B, Ait-oudhia S. A retrospective examina- tion of the us food and drug administration's clinical pharmacology reviews of oncology biologics for potential use of therapeutic drug monitoring . OncoTarg Ther, 2018, 11: 113-121. [6] . 国家药监局药审中心关于发布《药物免疫原性研究技术指导原则》的通告（2021 年第 25 号） https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/a0908879d6c54c7318f0881611b51122. |
