国家药监局药审中心关于发布《急性髓系白血病新药 临床研发技术指导原则》的通告（2023年第3号） 为鼓励抗肿瘤新药研发，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《急性髓系白血病新药临床研发技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。 附件：急性髓系白血病新药临床研发技术指导原则 国家药监局药审中心 2023年2月10日 急性髓系白血病新药临床研发技术指导原则 目录 一、概述...........................................................................
1 二、首次人体试验 ...........................................................
2 （一）受试者要求
................................................... 2 （二）剂量限制性毒性定义的特殊性.................... 4 （三）评估 AML 作为首个人体试验目标人群的合理性.... 5 （四）其他考虑
....................................................... 6 三、治疗策略的探索 ......................................................7 （一）考虑年龄的影响............................................
7 （二）确定“治疗无效”的定义................................ 8 （三）探索合理的监测计划.................................... 9 （四）关注生物标志物............................................
9 四、有效性终点.............................................................
10 （一）缓解和复发
................................................. 10 （二）时间相关指标
............................................. 15 （三）其他考虑
..................................................... 16 五、开展关键性研究前应具备的条件..........................17 六、关键性注册研究的设计要素..................................18 （一）基线评估 .....................................................
19 （二）人群定义
..................................................... 20 1.新诊断患者
.................................................. 20 2.一线治疗后远期复发的患者....................... 20 3.难治性 AML 患者........................................ 21 4.处于缓解中的患者....................................... 21 （三）疗效终点与对照选择.................................. 21 1.新诊断患者
.................................................. 23 2.复发性 AML 患者........................................ 23 3.难治性 AML 患者........................................ 24 4.处于缓解中的患者....................................... 24 七、伴随诊断...........................................................25 参考文献....................................................................26 一、概述 急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一种起源于造血干/祖细胞的血液系统恶性疾病，由于分化受阻同时克隆性异常增殖，导致正常造血异常引发一系列临床症状或体征。AML 约占成人急性白血病的 80%，发病风险随年龄增高不断上升，多发于中老年人；AML 在 18 岁以下人群也不罕见，约占儿童白血病的 15-20%[1, 2]和新生儿及婴儿白血病的 80%。AML 具有较强的异质性[3]：从预后上看，部分患者可以通过接受强化疗和/或造血干细胞移植被治愈，而部分患者对现有治疗手段反应不佳而迅速进展并在诊断后数月内死亡；遗传学特征方面，AML 患者中具有多种细胞遗传学或分子生物学异常，这些遗传学异常或基因突变可能是 AML预后迥异的根本原因，也可能成为下一个具有突破性价值的治疗靶点，近年来 AML 靶向治疗药物也层出不穷。AML 在治疗过程中，白血病还会发生克隆演进，给白血病的监测和治疗带来挑战[4]。与疾病的异质性特征相适应的是，AML 的治疗策略越来越强调治疗的精准化和个体化，从治疗目标、治疗方案到疾病监测方案都需要根据患者的年龄、身体状态、遗传学特征、预后标志等综合判断[3]。针对特殊生物标志物研发的靶向药物和伴随诊断的出现进一步推动了 AML 个性化精准治疗的进程，但这无疑在如何更好地兼顾个体精准治疗需求和临床试验效率方面给后续的新药临床研发带来了更大的挑战。本技术指导原则将立足于当前的临床实践，结合 AML的疾病特征和近年来新药研发的经验和挑战，就 AML 新药临床研究的思路和具体设计要素提出观点。 在所有 AML 亚型中，急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）较为特殊，其特有的 PMLRARα融合基因，以及全反式维甲酸和三氧化二砷在 APL 中的广泛应用，使 APL 成为一种高度治愈型疾病，其诊疗独立于其他 AML。因此，本技术指导原则所针对的 AML 并不包括APL 在内。 本技术指导原则中的观点和建议仅代表药品审评机构现阶段的考虑，部分内容可能随着临床实践的变化不再适用，供药物研发的申请人和研究者参考，不具有强制性的法律约束力。应用本技术指导原则时，还请同时参考国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonisation
of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他国内外已发布的相关技术指导原则。 二、首次人体试验 （一）受试者要求 传统抗肿瘤药物首次人体（First in Human，FIH）试验的主要目的是对药物的安全耐受性和药代动力学、药效动力学特征等进行初步研究，确定药物的最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）[5]或初步确定推荐给药方案。由于对药物的人体活性特征和/或毒性特征毫无经验，首次人体试验的剂量递增过程中，低剂量组的受试者不可避免地会接受无效或低效剂量，而高剂量组则有可能在无增效的情况下承担不必要的毒性风险。因此，在肿瘤患者中开展的 FIH 试验，尤其是以确定 MTD 为目的的剂量递增阶段，原则上应该选择经所有适宜的现有治疗手段充分治疗但仍难治或复发的患者[6]，以尽量降低加入 FIH 试验给患者造成的治疗利益受损。对于伴随不良预后因素或存在高风险遗传学异常的患者，研究者可能因为预计这些患者对现有治疗手段反应不佳，而判断加入某种新机制的药物试验更符合其治疗利益，但应该在知情同意的过程中充分告知患者加入 FIH 试验的风险，以及试验之外患者可获得的其他治疗选择和潜在获益。 非细胞毒性的靶向治疗药物在经过谨慎评估后，可能选择健康受试者作为 FIH 试验的研究对象，其优势是可以排除原发病对治疗毒性判断带来的干扰，减少肿瘤患者进入低剂量组接受无效治疗的风险。如果可以通过相关性良好的药效学指标对不同暴露水平的抗肿瘤活性加以预测，还可以为优化肿瘤患者首次临床试验的剂量设置提供相当有价值的设计依据，在提高整体研发效率的同时也进一步保障了患者的利益。在健康受试者中开展 FIH 试验，应遵循相应的指导原则[7]，首先进行单次给药剂量递增，并且谨慎评估在健康受试者中进行多次给药剂量递增的必要性和安全性，鼓励申请人在递交临床试验申请前与药审中心就是否可在健康受试者中开展 AML 新药 FIH 进行沟通交流。
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